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万見
- EMDB-43932: Activated CRAF/MEK heterotetramer from focused refinement of CRAF... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-43932
タイトルActivated CRAF/MEK heterotetramer from focused refinement of CRAF/MEK/14-3-3 complex
マップデータ
試料
  • 複合体: Activated CRAF/MEK1 heterotetramer complex from focused refinement
    • タンパク質・ペプチド: GST26/CRAF chimera
    • タンパク質・ペプチド: Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1
  • リガンド: N-[3-fluoro-4-({7-[(3-fluoropyridin-2-yl)oxy]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl}methyl)pyridin-2-yl]-N'-methylsulfuric diamide
キーワードInhibitor / complex / SIGNALING PROTEIN / TRANSFERASE
機能・相同性
機能・相同性情報


death-inducing signaling complex assembly / epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis / positive regulation of endodermal cell differentiation / intermediate filament cytoskeleton organization / JUN kinase kinase activity / regulation of axon regeneration / mitogen-activated protein kinase kinase / placenta blood vessel development / MAP-kinase scaffold activity / labyrinthine layer development ...death-inducing signaling complex assembly / epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis / positive regulation of endodermal cell differentiation / intermediate filament cytoskeleton organization / JUN kinase kinase activity / regulation of axon regeneration / mitogen-activated protein kinase kinase / placenta blood vessel development / MAP-kinase scaffold activity / labyrinthine layer development / cerebellar cortex formation / type B pancreatic cell proliferation / regulation of Rho protein signal transduction / Signaling by MAP2K mutants / SHOC2 M1731 mutant abolishes MRAS complex function / Gain-of-function MRAS complexes activate RAF signaling / Rap1 signalling / positive regulation of axonogenesis / insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / regulation of Golgi inheritance / trachea formation / Negative feedback regulation of MAPK pathway / regulation of early endosome to late endosome transport / regulation of stress-activated MAPK cascade / IFNG signaling activates MAPKs / MAPK3 (ERK1) activation / GP1b-IX-V activation signalling / Frs2-mediated activation / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / endodermal cell differentiation / face development / MAP kinase kinase activity / pseudopodium / neurotrophin TRK receptor signaling pathway / Bergmann glial cell differentiation / regulation of cell differentiation / Uptake and function of anthrax toxins / glutathione transferase / thyroid gland development / somatic stem cell population maintenance / protein kinase activator activity / extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors / glutathione transferase activity / MAP kinase kinase kinase activity / type II interferon-mediated signaling pathway / positive regulation of protein serine/threonine kinase activity / negative regulation of protein-containing complex assembly / Schwann cell development / negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors / keratinocyte differentiation / activation of adenylate cyclase activity / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / response to muscle stretch / myelination / ERK1 and ERK2 cascade / CD209 (DC-SIGN) signaling / glutathione metabolic process / protein serine/threonine/tyrosine kinase activity / insulin-like growth factor receptor signaling pathway / protein serine/threonine kinase activator activity / MAP3K8 (TPL2)-dependent MAPK1/3 activation / thymus development / Signal transduction by L1 / cell motility / RAF activation / wound healing / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / MAP2K and MAPK activation / Stimuli-sensing channels / neuron differentiation / chemotaxis / Signaling by RAF1 mutants / Negative regulation of MAPK pathway / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / cellular senescence / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / MAPK cascade / late endosome / insulin receptor signaling pathway / heart development / protein tyrosine kinase activity / scaffold protein binding / regulation of apoptotic process / mitochondrial outer membrane / eukaryotic translation initiation factor 2alpha kinase activity / early endosome / 3-phosphoinositide-dependent protein kinase activity / DNA-dependent protein kinase activity / ribosomal protein S6 kinase activity / histone H3S10 kinase activity / histone H2AXS139 kinase activity / histone H3S28 kinase activity / histone H4S1 kinase activity / histone H2BS14 kinase activity / histone H3T3 kinase activity / histone H2AS121 kinase activity / Rho-dependent protein serine/threonine kinase activity / histone H2BS36 kinase activity
類似検索 - 分子機能
: / Raf-like Ras-binding domain / Raf-like Ras-binding / Ras-binding domain (RBD) profile. / Raf-like Ras-binding domain / Diacylglycerol/phorbol-ester binding / Glutathione S-transferase, C-terminal domain / : / : / Phorbol esters/diacylglycerol binding domain (C1 domain) ...: / Raf-like Ras-binding domain / Raf-like Ras-binding / Ras-binding domain (RBD) profile. / Raf-like Ras-binding domain / Diacylglycerol/phorbol-ester binding / Glutathione S-transferase, C-terminal domain / : / : / Phorbol esters/diacylglycerol binding domain (C1 domain) / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type signature. / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type profile. / Protein kinase C conserved region 1 (C1) domains (Cysteine-rich domains) / Protein kinase C-like, phorbol ester/diacylglycerol-binding domain / Glutathione S-transferase, N-terminal domain / Glutathione transferase family / Glutathione S-transferase, C-terminal / C1-like domain superfamily / Glutathione S-transferase, C-terminal-like / Soluble glutathione S-transferase C-terminal domain profile. / Soluble glutathione S-transferase N-terminal domain profile. / Glutathione S-transferase, N-terminal / Glutathione S-transferase, C-terminal domain superfamily / Thioredoxin-like superfamily / Ubiquitin-like domain superfamily / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase / Glutathione S-transferase class-mu 26 kDa isozyme / Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.16 Å
データ登録者Quade B / Cohen SE / Huang X
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Cancer Discov / 年: 2024
タイトル: The Pan-RAF-MEK Nondegrading Molecular Glue NST-628 Is a Potent and Brain-Penetrant Inhibitor of the RAS-MAPK Pathway with Activity across Diverse RAS- and RAF-Driven Cancers.
著者: Meagan B Ryan / Bradley Quade / Natasha Schenk / Zhong Fang / Marshall Zingg / Steven E Cohen / Brooke M Swalm / Chun Li / Ayşegül Özen / Chaoyang Ye / Maria Stella Ritorto / Xin Huang / ...著者: Meagan B Ryan / Bradley Quade / Natasha Schenk / Zhong Fang / Marshall Zingg / Steven E Cohen / Brooke M Swalm / Chun Li / Ayşegül Özen / Chaoyang Ye / Maria Stella Ritorto / Xin Huang / Arvin C Dar / Yongxin Han / Klaus P Hoeflich / Michael Hale / Margit Hagel /
要旨: Alterations in the RAS-MAPK signaling cascade are common across multiple solid tumor types and are a driver for many cancers. NST-628 is a potent pan-RAF-MEK molecular glue that prevents the ...Alterations in the RAS-MAPK signaling cascade are common across multiple solid tumor types and are a driver for many cancers. NST-628 is a potent pan-RAF-MEK molecular glue that prevents the phosphorylation and activation of MEK by RAF, overcoming the limitations of traditional RAS-MAPK inhibitors and leading to deep durable inhibition of the pathway. Cellular, biochemical, and structural analyses of RAF-MEK complexes show that NST-628 engages all isoforms of RAF and prevents the formation of BRAF-CRAF heterodimers, a differentiated mechanism from all current RAF inhibitors. With a potent and durable inhibition of the RAF-MEK signaling complex as well as high intrinsic permeability into the brain, NST-628 demonstrates broad efficacy in cellular and patient-derived tumor models harboring diverse MAPK pathway alterations, including orthotopic intracranial models. Given its functional and pharmacokinetic mechanisms that are differentiated from previous therapies, NST-628 is positioned to make an impact clinically in areas of unmet patient need. Significance: This study introduces NST-628, a molecular glue having differentiated mechanism and drug-like properties. NST-628 treatment leads to broad efficacy with high tolerability and central nervous system activity across multiple RAS- and RAF-driven tumor models. NST-628 has the potential to provide transformative clinical benefits as both monotherapy and vertical combination anchor.
履歴
登録2024年3月6日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年4月17日-
マップ公開2024年4月17日-
更新2024年7月10日-
現状2024年7月10日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_43932.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_43932.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 30.5 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.81 Å/pix.
x 200 pix.
= 362.1 Å		1.81 Å/pix.
x 200 pix.
= 362.1 Å		1.81 Å/pix.
x 200 pix.
= 362.1 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.8105 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.0745
最小 - 最大-0.1467599 - 0.26997814
平均 (標準偏差)0.000049961604 (±0.008397248)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ200200200
Spacing200200200
セルA=B=C: 362.1 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_43932_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_43932_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Activated CRAF/MEK1 heterotetramer complex from focused refinement

全体名称: Activated CRAF/MEK1 heterotetramer complex from focused refinement
要素
  • 複合体: Activated CRAF/MEK1 heterotetramer complex from focused refinement
    • タンパク質・ペプチド: GST26/CRAF chimera
    • タンパク質・ペプチド: Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1
  • リガンド: N-[3-fluoro-4-({7-[(3-fluoropyridin-2-yl)oxy]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl}methyl)pyridin-2-yl]-N'-methylsulfuric diamide

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超分子 #1: Activated CRAF/MEK1 heterotetramer complex from focused refinement

超分子名称: Activated CRAF/MEK1 heterotetramer complex from focused refinement
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: GST26/CRAF chimera

分子名称: GST26/CRAF chimera / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: glutathione transferase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 64.718488 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MSPILGYWKI KGLVQPTRLL LEYLEEKYEE HLYERDEGDK WRNKKFELGL EFPNLPYYID GDVKLTQSMA IIRYIADKHN MLGGCPKER AEISMLEGAV LDIRYGVSRI AYSKDFETLK VDFLSKLPEM LKMFEDRLCH KTYLNGDHVT HPDFMLYDAL D VVLYMDPM ...文字列:
MSPILGYWKI KGLVQPTRLL LEYLEEKYEE HLYERDEGDK WRNKKFELGL EFPNLPYYID GDVKLTQSMA IIRYIADKHN MLGGCPKER AEISMLEGAV LDIRYGVSRI AYSKDFETLK VDFLSKLPEM LKMFEDRLCH KTYLNGDHVT HPDFMLYDAL D VVLYMDPM CLDAFPKLVC FKKRIEAIPQ IDKYLKSSKY IAWPLQGWQA TFGGGDHPPK SDSQPKTPVP AQRERAPVSG TQ EKNKIRP RGQRDSSDDW EIEASEVMLS TRIGSGSFGT VYKGKWHGDV AVKILKVVDP TPEQFQAFRN EVAVLRKTRH VNI LLFMGY MTKDNLAIVT QWCEGSSLYK HLHVQETKFQ MFQLIDIARQ TAQGMDYLHA KNIIHRDMKS NNIFLHEGLT VKIG DFGLA TVKSRWSGSQ QVEQPTGSVL WMAPEVIRMQ DNNPFSFQSD VYSYGIVLYE LMTGELPYSH INNRDQIIFM VGRGY ASPD LSKLYKNCPK AMKRLVADCV KKVKEERPLF PQILSSIELL QHSLPKINRS ASEPSLHRAA HTEDINACTL TTSPRL PVF

UniProtKB: Glutathione S-transferase class-mu 26 kDa isozyme, RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase

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分子 #2: Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1

分子名称: Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: mitogen-activated protein kinase kinase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 43.518988 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: GMPKKKPTPI QLNPAPDGSA VNGTSSAETN LEALQKKLEE LELDEQQRKR LEAFLTQKQK VGELKDDDFE KISELGAGNG GVVFKVSHK PSGLVMARKL IHLEIKPAIR NQIIRELQVL HECNSPYIVG FYGAFYSDGE ISICMEHMDG GSLDQVLKKA G RIPEQILG ...文字列:
GMPKKKPTPI QLNPAPDGSA VNGTSSAETN LEALQKKLEE LELDEQQRKR LEAFLTQKQK VGELKDDDFE KISELGAGNG GVVFKVSHK PSGLVMARKL IHLEIKPAIR NQIIRELQVL HECNSPYIVG FYGAFYSDGE ISICMEHMDG GSLDQVLKKA G RIPEQILG KVSIAVIKGL TYLREKHKIM HRDVKPSNIL VNSRGEIKLC DFGVSGQLID AMANAFVGTR SYMSPERLQG TH YSVQSDI WSMGLSLVEM AVGRYPIPPP DAKELELMFG CQVEGDAAET PPRPRTPGRP LSSYGMDSRP PMAIFELLDY IVN EPPPKL PSGVFSLEFQ DFVNKCLIKN PAERADLKQL MVHAFIKRSD AEEVDFAGWL CSTIGLNQPS TPTHAAGV

UniProtKB: Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1

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分子 #3: N-[3-fluoro-4-({7-[(3-fluoropyridin-2-yl)oxy]-4-methyl-2-oxo-2H-1...

分子名称: N-[3-fluoro-4-({7-[(3-fluoropyridin-2-yl)oxy]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl}methyl)pyridin-2-yl]-N'-methylsulfuric diamide
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: A1AHE
分子量理論値: 488.464 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS GLACIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 200 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: EMDB MAP
EMDB ID:

20550

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.16 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 83248
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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