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- EMDB-43648: Kappa opioid receptor:Galphai protein in complex with inverse ago... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-43648
タイトルKappa opioid receptor:Galphai protein in complex with inverse agonist JDTic, Original map receptor
マップデータOriginal map, KOR:Gi:scFv16:JDTic receptor
試料
  • 複合体: Kappa opioid receptor in complex with heterotrimeric G protein (Gai/b/g) and inverse agonist JDTic
    • タンパク質・ペプチド: Kappa opioid receptor
キーワードG protein coupled receptor / Opioid receptor / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


response to acrylamide / adenylate cyclase-inhibiting opioid receptor signaling pathway / dynorphin receptor activity / regulation of saliva secretion / negative regulation of luteinizing hormone secretion / sensory perception of temperature stimulus / positive regulation of eating behavior / G protein-coupled opioid receptor activity / G protein-coupled opioid receptor signaling pathway / positive regulation of dopamine secretion ...response to acrylamide / adenylate cyclase-inhibiting opioid receptor signaling pathway / dynorphin receptor activity / regulation of saliva secretion / negative regulation of luteinizing hormone secretion / sensory perception of temperature stimulus / positive regulation of eating behavior / G protein-coupled opioid receptor activity / G protein-coupled opioid receptor signaling pathway / positive regulation of dopamine secretion / sensory perception / positive regulation of potassium ion transmembrane transport / receptor serine/threonine kinase binding / maternal behavior / neuropeptide binding / positive regulation of p38MAPK cascade / eating behavior / conditioned place preference / neuropeptide signaling pathway / estrous cycle / behavioral response to cocaine / MECP2 regulates neuronal receptors and channels / axon terminus / sensory perception of pain / T-tubule / Peptide ligand-binding receptors / sarcoplasmic reticulum / response to nicotine / locomotory behavior / cellular response to glucose stimulus / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / response to insulin / response to estrogen / synaptic vesicle membrane / presynaptic membrane / cellular response to lipopolysaccharide / response to ethanol / G alpha (i) signalling events / perikaryon / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / defense response to virus / chemical synaptic transmission / postsynaptic membrane / neuron projection / immune response / dendrite / mitochondrion / nucleoplasm / membrane / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
Kappa opioid receptor / Opioid receptor / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family)
類似検索 - ドメイン・相同性
Kappa-type opioid receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.0 Å
データ登録者Gati C / Motiwala Z / Tyson AS / Styrpejko D / Han GW / Khan S / Ramos-Gonzalez N / Shenvi R / Majumdar S
資金援助 米国, 2件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM144965 米国
National Institutes of Health/National Center for Complementary and Integrative Health (NIH/NCCIH)AT012075 米国
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2025
タイトル: Molecular mechanisms of inverse agonism via κ-opioid receptor-G protein complexes.
著者: Aaliyah S Tyson / Saif Khan / Zenia Motiwala / Gye Won Han / Zixin Zhang / Mohsen Ranjbar / Daniel Styrpejko / Nokomis Ramos-Gonzalez / Stone Woo / Kelly Villers / Delainey Landaker / Terry ...著者: Aaliyah S Tyson / Saif Khan / Zenia Motiwala / Gye Won Han / Zixin Zhang / Mohsen Ranjbar / Daniel Styrpejko / Nokomis Ramos-Gonzalez / Stone Woo / Kelly Villers / Delainey Landaker / Terry Kenakin / Ryan Shenvi / Susruta Majumdar / Cornelius Gati /
要旨: Opioid receptors, a subfamily of G protein-coupled receptors (GPCRs), are key therapeutic targets. In the canonical GPCR activation model, agonist binding is required for receptor-G protein complex ...Opioid receptors, a subfamily of G protein-coupled receptors (GPCRs), are key therapeutic targets. In the canonical GPCR activation model, agonist binding is required for receptor-G protein complex formation, while antagonists prevent G protein coupling. However, many GPCRs exhibit basal activity, allowing G protein association without an agonist. The pharmacological impact of agonist-free receptor-G protein complexes is poorly understood. Here we present biochemical evidence that certain κ-opioid receptor (KOR) inverse agonists can act via KOR-G protein complexes. To investigate this phenomenon, we determined cryo-EM structures of KOR-G protein complexes with three inverse agonists: JDTic, norBNI and GB18, corresponding to structures of inverse agonist-bound GPCR-G protein complexes. Remarkably, the orthosteric binding pocket resembles the G protein-free 'inactive' receptor conformation, while the receptor remains coupled to the G protein. In summary, our work challenges the canonical model of receptor antagonism and offers crucial insights into GPCR pharmacology.
履歴
登録2024年2月7日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年2月5日-
マップ公開2025年2月5日-
更新2025年2月5日-
現状2025年2月5日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_43648.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_43648.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Original map, KOR:Gi:scFv16:JDTic receptor
投影像・断面図

画像のコントロール

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明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.29 Å/pix.
x 256 pix.
= 331.264 Å		1.29 Å/pix.
x 256 pix.
= 331.264 Å		1.29 Å/pix.
x 256 pix.
= 331.264 Å

表面

投影像

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断面 (1/2)

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ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.294 Å
密度

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ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.5
最小 - 最大-0.7753646 - 1.8761128
平均 (標準偏差)-0.0008584325 (±0.03322531)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 331.264 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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追加マップ: Sharpened map, KOR:Gi:scFv16:JDTic receptor

ファイルemd_43648_additional_1.map
注釈Sharpened map, KOR:Gi:scFv16:JDTic receptor
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Original half map A, KOR:Gi:scFv16:JDTic receptor

ファイルemd_43648_half_map_1.map
注釈Original half map A, KOR:Gi:scFv16:JDTic receptor
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Original half map B, KOR:Gi:scFv16:JDTic receptor

ファイルemd_43648_half_map_2.map
注釈Original half map B, KOR:Gi:scFv16:JDTic receptor
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Kappa opioid receptor in complex with heterotrimeric G protein (G...

全体名称: Kappa opioid receptor in complex with heterotrimeric G protein (Gai/b/g) and inverse agonist JDTic
要素
  • 複合体: Kappa opioid receptor in complex with heterotrimeric G protein (Gai/b/g) and inverse agonist JDTic
    • タンパク質・ペプチド: Kappa opioid receptor

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超分子 #1: Kappa opioid receptor in complex with heterotrimeric G protein (G...

超分子名称: Kappa opioid receptor in complex with heterotrimeric G protein (Gai/b/g) and inverse agonist JDTic
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 130 kDa/nm

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分子 #1: Kappa opioid receptor

分子名称: Kappa opioid receptor / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / 光学異性体: DEXTRO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Spodoptera (蝶・蛾)
配列文字列: MDSPIQIFRG EPGPTCAPSA CLPPNSSAWF PGWAEPDSNG SAGSEDAQLE PAHISPAIPV IITAVYSVV FVVGLVGNSL VMFVIIRYTK MKTATNIYIF NLALADALVT TTMPFQSTVY L MNSWPFGD VLCKIVISID YYNMFTSIFT LTMMSVDRYI AVCHPVKALD ...文字列:
MDSPIQIFRG EPGPTCAPSA CLPPNSSAWF PGWAEPDSNG SAGSEDAQLE PAHISPAIPV IITAVYSVV FVVGLVGNSL VMFVIIRYTK MKTATNIYIF NLALADALVT TTMPFQSTVY L MNSWPFGD VLCKIVISID YYNMFTSIFT LTMMSVDRYI AVCHPVKALD FRTPLKAKII NI CIWLLSS SVGISAIVLG GTKVREDVDV IECSLQFPDD DYSWWDLFMK ICVFIFAFVI PVL IIIVCY TLMILRLKSV RLLSGSREKD RNLRRITRLV LVVVAVFVVC WTPIHIFILV EALG STSHS TAALSSYYFC IALGYTNSSL NPILYAFLDE NFKRCFRDFC FPLKMRMERQ STSRV RNTV QDPAYLRDID GMNKPV

UniProtKB: Kappa-type opioid receptor

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度18 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMHEPESHEPES
150.0 mMNaClsodium chloride
0.001 %LMNGdetergent
グリッドモデル: Quantifoil / 材質: GOLD / メッシュ: 200 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY ARRAY
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 90 % / チャンバー内温度: 298 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 50.0 µm / 倍率（補正後）: 105000 / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: -25.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: -15.0 µm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL / In silico モデル: Ab initio
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.0 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. v4.5.3) / 使用した粒子像数: 330302
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. v4.5.3)
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. v4.5.3)
最終 3次元分類クラス数: 2 / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. v4.5.3)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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