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- EMDB-43014: Phosphorylated, ATP-bound, inhibitor 172-bound E1371Q human cysti... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-43014
タイトルPhosphorylated, ATP-bound, inhibitor 172-bound E1371Q human cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
マップデータ
試料
  • 複合体: E1371Q-CFTR
    • タンパク質・ペプチド: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE
  • リガンド: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: 4-[(Z)-{(3M)-4-oxo-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazolidin-5-ylidene}methyl]benzoic acid
キーワードcystic fibrosis / chloride channel / hydrolysis-deficient mutant / MEMBRANE PROTEIN-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of voltage-gated chloride channel activity / positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity / Sec61 translocon complex binding / channel-conductance-controlling ATPase / intracellularly ATP-gated chloride channel activity / positive regulation of enamel mineralization / transepithelial water transport / RHO GTPases regulate CFTR trafficking / intracellular pH elevation / amelogenesis ...positive regulation of voltage-gated chloride channel activity / positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity / Sec61 translocon complex binding / channel-conductance-controlling ATPase / intracellularly ATP-gated chloride channel activity / positive regulation of enamel mineralization / transepithelial water transport / RHO GTPases regulate CFTR trafficking / intracellular pH elevation / amelogenesis / chloride channel inhibitor activity / ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity / Golgi-associated vesicle membrane / multicellular organismal-level water homeostasis / cholesterol transport / membrane hyperpolarization / vesicle docking involved in exocytosis / bicarbonate transport / bicarbonate transmembrane transporter activity / chloride channel regulator activity / chloride transmembrane transporter activity / sperm capacitation / chloride channel activity / cholesterol biosynthetic process / RHOQ GTPase cycle / positive regulation of exocytosis / positive regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / chloride channel complex / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / cellular response to cAMP / cellular response to forskolin / chloride transmembrane transport / response to endoplasmic reticulum stress / isomerase activity / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / establishment of localization in cell / PDZ domain binding / Defective CFTR causes cystic fibrosis / Late endosomal microautophagy / ABC-family proteins mediated transport / recycling endosome / transmembrane transport / Aggrephagy / Chaperone Mediated Autophagy / recycling endosome membrane / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / Clathrin-mediated endocytosis / early endosome membrane / protein-folding chaperone binding / endosome membrane / early endosome / Ub-specific processing proteases / apical plasma membrane / lysosomal membrane / endoplasmic reticulum membrane / enzyme binding / cell surface / ATP hydrolysis activity / protein-containing complex / ATP binding / membrane / nucleus / plasma membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
: / CFTR regulator domain / Cystic fibrosis TM conductance regulator (CFTR), regulator domain / Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site ...: / CFTR regulator domain / Cystic fibrosis TM conductance regulator (CFTR), regulator domain / Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator / : / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.6 Å
データ登録者Gao X / Hwang T
資金援助 米国, 2件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIH/NIDDK) 米国
Cystic Fibrosis Foundation 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: Allosteric inhibition of CFTR gating by CFTRinh-172 binding in the pore.
著者: Xiaolong Gao / Han-I Yeh / Zhengrong Yang / Chen Fan / Fan Jiang / Rebecca J Howard / Erik Lindahl / John C Kappes / Tzyh-Chang Hwang /
要旨: Loss-of-function mutations of the CFTR gene cause the life-shortening genetic disease cystic fibrosis (CF), whereas overactivity of CFTR may lead to secretory diarrhea and polycystic kidney disease. ...Loss-of-function mutations of the CFTR gene cause the life-shortening genetic disease cystic fibrosis (CF), whereas overactivity of CFTR may lead to secretory diarrhea and polycystic kidney disease. While effective drugs targeting the CFTR protein have been developed for the treatment of CF, little progress has been made for diseases caused by hyper-activated CFTR. Here, we solve the cryo-EM structure of CFTR in complex with CFTRinh-172 (Inh-172), a CFTR gating inhibitor with promising potency and efficacy. We find that Inh-172 binds inside the pore of CFTR, interacting with amino acid residues from transmembrane segments (TMs) 1, 6, 8, 9, and 12 through mostly hydrophobic interactions and a salt bridge. Substitution of these residues lowers the apparent affinity of Inh-172. The inhibitor-bound structure reveals re-orientations of the extracellular segment of TMs 1, 8, and 12, supporting an allosteric modulation mechanism involving post-binding conformational changes. This allosteric inhibitory mechanism readily explains our observations that pig CFTR, which preserves all the amino acid residues involved in Inh-172 binding, exhibits a much-reduced sensitivity to Inh-172 and that the apparent affinity of Inh-172 is altered by the CF drug ivacaftor (i.e., VX-770) which enhances CFTR's activity through binding to a site also comprising TM8.
履歴
登録2023年12月4日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年7月17日-
マップ公開2024年7月17日-
更新2024年8月21日-
現状2024年8月21日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_43014.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_43014.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 67 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.069 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.0088
最小 - 最大-0.09240413 - 0.10628135
平均 (標準偏差)0.0000123268655 (±0.0021272262)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ260260260
Spacing260260260
セルA=B=C: 277.94 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_43014_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_43014_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : E1371Q-CFTR

全体名称: E1371Q-CFTR
要素
  • 複合体: E1371Q-CFTR
    • タンパク質・ペプチド: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE
  • リガンド: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: 4-[(Z)-{(3M)-4-oxo-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazolidin-5-ylidene}methyl]benzoic acid

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超分子 #1: E1371Q-CFTR

超分子名称: E1371Q-CFTR / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

分子名称: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: channel-conductance-controlling ATPase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 163.494078 KDa
組換発現生物種: Cricetulus griseus (モンゴルキヌゲネズミ)
配列文字列: RSPLEKASVV SKLFFSWTRP ILRKGYRQRL ELSDIYQIPS VDSADNLSEK LEREWDRELA SKKNPKLINA LRRCFFWRFM FYGIFLYLG EVTKAVQPLL LGRIIASYDP DNKEERSIAI YLGIGLCLLF IVRTLLLHPA IFGLHHIGMQ MRIAMFSLIY K KTLKLSSR ...文字列:
RSPLEKASVV SKLFFSWTRP ILRKGYRQRL ELSDIYQIPS VDSADNLSEK LEREWDRELA SKKNPKLINA LRRCFFWRFM FYGIFLYLG EVTKAVQPLL LGRIIASYDP DNKEERSIAI YLGIGLCLLF IVRTLLLHPA IFGLHHIGMQ MRIAMFSLIY K KTLKLSSR VLDKISIGQL VSLLSNNLNK FDEGLALAHF VWIAPLQVAL LMGLIWELLQ ASAFCGLGFL IVLALFQAGL GR MMMKYRD QRAGKISERL VITSEMIENI QSVKAYCWEE AMEKMIENLR QTELKLTRKA AYVRYFNSSA FFFSGFFVVF LSV LPYALI KGIILRKIFT TISFCIVLRM AVTRQFPWAV QTWYDSLGAI NKIQDFLQKQ EYKTLEYNLT TTEVVMENVT AFWE EGFGE LFEKAKQNNN NRKTSNGDDS LFFSNFSLLG TPVLKDINFK IERGQLLAVA GSTGAGKTSL LMVIMGELEP SEGKI KHSG RISFCPQFPW IMPGTIKENI IFGVSYDEYR YRSVIKACQL EEDISKFPEK DNTVLGEGGI TLSGGQRAKI SLARAV YKD ADLYLLDSPF GYLDVLTEKE IFESCVCKLM ANKTRILVTS KMEHLKKADK ILILHEGSSY FYGTFSELQN LQPDFSS KL MGCDSFDQFS AERRNSILTE TLHRFSLEGD APVSWTETKK QSFKQTGEFG EKRKNSILNP INSIRKFSIV QKTPLQMN G IEEDSDEPLE RRLSLVPDSE QGEAILPRIS VISTGPTLQA RRRQSVLNLM THSVNQGQNI HRKTTASTRK VSLAPQANL TELDIYSRRL SQETGLEISE EINEEDLKEC FFDDMESIPA VTTWNTYLRY ITVHKSLIFV LIWCLVIFLA EVAASLVVLW LLGNTPLQD KGNSTHSRNN SYAVIITSTS SYYVFYIYVG VADTLLAMGF FRGLPLVHTL ITVSKILHHK MLHSVLQAPM S TLNTLKAG GILNRFSKDI AILDDLLPLT IFDFIQLLLI VIGAIAVVAV LQPYIFVATV PVIVAFIMLR AYFLQTSQQL KQ LESEGRS PIFTHLVTSL KGLWTLRAFG RQPYFETLFH KALNLHTANW FLYLSTLRWF QMRIEMIFVI FFIAVTFISI LTT GEGEGR VGIILTLAMN IMSTLQWAVN SSIDVDSLMR SVSRVFKFID MPTEGKPTKS TKPYKNGQLS KVMIIENSHV KKDD IWPSG GQMTVKDLTA KYTEGGNAIL ENISFSISPG QRVGLLGRTG SGKSTLLSAF LRLLNTEGEI QIDGVSWDSI TLQQW RKAF GVIPQKVFIF SGTFRKNLDP YEQWSDQEIW KVADEVGLRS VIEQFPGKLD FVLVDGGCVL SHGHKQLMCL ARSVLS KAK ILLLDQPSAH LDPVTYQIIR RTLKQAFADC TVILCEHRIE AMLECQQFLV IEENKVRQYD SIQKLLNERS LFRQA

UniProtKB: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

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分子 #2: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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分子 #3: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE

分子名称: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: ATP
分子量理論値: 507.181 Da
Chemical component information

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

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分子 #4: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(tri...

分子名称: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 5 / 式: POV
分子量理論値: 760.076 Da
Chemical component information

ChemComp-POV:
(2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / リン脂質*YM

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分子 #5: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

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分子 #6: 4-[(Z)-{(3M)-4-oxo-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-...

分子名称: 4-[(Z)-{(3M)-4-oxo-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazolidin-5-ylidene}methyl]benzoic acid
タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: WG5
分子量理論値: 409.402 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 1.31475 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: OTHER / 撮影モード: OTHER / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 140837
初期 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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