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- EMDB-35627: Cryo-EM structure of the sarilumab Fab/IL-6R complex -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-35627
タイトルCryo-EM structure of the sarilumab Fab/IL-6R complex
マップデータ
試料
  • 複合体: the sarilumab Fab/IL-6R complex
    • タンパク質・ペプチド: Interleukin-6 receptor subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Light chain of Sarilumab Fab
    • タンパク質・ペプチド: Heavy chain of Sarilumab Fab
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
キーワードantibody / IL-6R / structural protein / IMMUNE SYSTEM
機能・相同性
機能・相同性情報


ciliary neurotrophic factor binding / interleukin-6 receptor activity / interleukin-6 binding / hepatic immune response / : / interleukin-11 receptor activity / interleukin-11 binding / ciliary neurotrophic factor-mediated signaling pathway / ciliary neurotrophic factor receptor complex / interleukin-6 receptor complex ...ciliary neurotrophic factor binding / interleukin-6 receptor activity / interleukin-6 binding / hepatic immune response / : / interleukin-11 receptor activity / interleukin-11 binding / ciliary neurotrophic factor-mediated signaling pathway / ciliary neurotrophic factor receptor complex / interleukin-6 receptor complex / negative regulation of collagen biosynthetic process / endocrine pancreas development / T-helper 17 cell lineage commitment / negative regulation of interleukin-8 production / positive regulation of glomerular mesangial cell proliferation / vascular endothelial growth factor production / positive regulation of leukocyte chemotaxis / neutrophil mediated immunity / cytokine receptor activity / Interleukin-6 signaling / interleukin-6-mediated signaling pathway / MAPK3 (ERK1) activation / monocyte chemotaxis / MAPK1 (ERK2) activation / positive regulation of osteoblast differentiation / positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / positive regulation of chemokine production / extrinsic apoptotic signaling pathway / response to cytokine / acute-phase response / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / cytokine-mediated signaling pathway / positive regulation of interleukin-6 production / Transcriptional regulation of granulopoiesis / positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / Interleukin-4 and Interleukin-13 signaling / defense response to Gram-negative bacterium / Potential therapeutics for SARS / positive regulation of MAPK cascade / receptor complex / defense response to Gram-positive bacterium / apical plasma membrane / external side of plasma membrane / positive regulation of cell population proliferation / enzyme binding / protein homodimerization activity / extracellular space / extracellular region / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Type I cytokine receptor, cytokine-binding domain / Interleukin-6 receptor alpha chain, binding / Long hematopoietin receptor, soluble alpha chain, conserved site / Long hematopoietin receptor, soluble alpha chains family signature. / : / Immunoglobulin / Immunoglobulin domain / Fibronectin type 3 domain / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type ...Type I cytokine receptor, cytokine-binding domain / Interleukin-6 receptor alpha chain, binding / Long hematopoietin receptor, soluble alpha chain, conserved site / Long hematopoietin receptor, soluble alpha chains family signature. / : / Immunoglobulin / Immunoglobulin domain / Fibronectin type 3 domain / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Fibronectin type-III domain profile. / Fibronectin type III / Fibronectin type III superfamily / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Immunoglobulin-like fold
類似検索 - ドメイン・相同性
Interleukin-6 receptor subunit alpha
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å
データ登録者She J / Chen L / Wang MX
資金援助 中国, 1件
OrganizationGrant number国
Ministry of Science and Technology (MoST, China)2021YFF0600800 中国
引用ジャーナル: Cell Rep / 年: 2024
タイトル: Structural insights into IL-6 signaling inhibition by therapeutic antibodies.
著者: Mingxing Wang / Long Chen / Jin He / Wenqiang Xia / Zihong Ye / Ji She /
要旨: Antibody inhibitors of the interleukin-6 (IL-6) signaling pathway, such as tocilizumab and sarilumab, have been used to treat rheumatoid arthritis, chimeric antigen receptor T cell-induced cytokine ...Antibody inhibitors of the interleukin-6 (IL-6) signaling pathway, such as tocilizumab and sarilumab, have been used to treat rheumatoid arthritis, chimeric antigen receptor T cell-induced cytokine storm, and severe COVID-19 pneumonia. Here, we solve the cryogenic electron microscopy structures of sarilumab and tocilizumab in complex with IL-6R to resolutions of 3.2 and 3.3 Å, respectively. These structures reveal that both tocilizumab and sarilumab bind to the D3 domain of IL-6R. The binding surfaces of the two antibodies largely overlap, but the detailed interactions are different. Functional studies of various mutants show results consistent with our structural analysis of the antibodies and IL-6R interactions. Structural comparisons with the IL-6/IL-6R/gp130 complex indicate that sarilumab and tocilizumab probably inhibit IL-6/IL-6R signaling by competing for the IL-6 binding site. In summary, this work reveals the antibody-blocking mechanism of the IL-6 signaling pathway and paves the way for future antibody discovery.
履歴
登録2023年3月13日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年3月20日-
マップ公開2024年3月20日-
更新2024年10月23日-
現状2024年10月23日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_35627.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_35627.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.82 Å/pix.
x 384 pix.
= 314.88 Å		0.82 Å/pix.
x 384 pix.
= 314.88 Å		0.82 Å/pix.
x 384 pix.
= 314.88 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.82 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.12
最小 - 最大-1.1115209 - 1.7207795
平均 (標準偏差)-0.0001873702 (±0.020389501)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 314.88 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_35627_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_35627_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : the sarilumab Fab/IL-6R complex

全体名称: the sarilumab Fab/IL-6R complex
要素
  • 複合体: the sarilumab Fab/IL-6R complex
    • タンパク質・ペプチド: Interleukin-6 receptor subunit alpha
    • タンパク質・ペプチド: Light chain of Sarilumab Fab
    • タンパク質・ペプチド: Heavy chain of Sarilumab Fab
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

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超分子 #1: the sarilumab Fab/IL-6R complex

超分子名称: the sarilumab Fab/IL-6R complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Interleukin-6 receptor subunit alpha

分子名称: Interleukin-6 receptor subunit alpha / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 40.283441 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MLAVGCALLA ALLAAPGAAL APRRCPAQEV ARGVLTSLPG DSVTLTCPGV EPEDNATVHW VLRKPAAGSH PSRWAGMGRR LLLRSVQLH DSGNYSCYRA GRPAGTVHLL VDVPPEEPQL SCFRKSPLSN VVCEWGPRST PSLTTKAVLL VRKFQNSPAE D FQEPCQYS ...文字列:
MLAVGCALLA ALLAAPGAAL APRRCPAQEV ARGVLTSLPG DSVTLTCPGV EPEDNATVHW VLRKPAAGSH PSRWAGMGRR LLLRSVQLH DSGNYSCYRA GRPAGTVHLL VDVPPEEPQL SCFRKSPLSN VVCEWGPRST PSLTTKAVLL VRKFQNSPAE D FQEPCQYS QESQKFSCQL AVPEGDSSFY IVSMCVASSV GSKFSKTQTF QGCGILQPDP PANITVTAVA RNPRWLSVTW QD PHSWNSS FYRLRFELRY RAERSKTFTT WMVKDLQHHC VIHDAWSGLR HVVQLRAQEE FGQGEWSEWS PEAMGTPWTE SRS PPAENE VSTPMQALTT NKDDDNILFR DSANATSLPG SRRRGSCGL

UniProtKB: Interleukin-6 receptor subunit alpha

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分子 #2: Light chain of Sarilumab Fab

分子名称: Light chain of Sarilumab Fab / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.25374 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: DIQMTQSPSS VSASVGDRVT ITCRASQGIS SWLAWYQQKP GKAPKLLIYG ASSLESGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFASYYCQ QANSFPYTFG QGTKLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS Q ESVTEQDS ...文字列:
DIQMTQSPSS VSASVGDRVT ITCRASQGIS SWLAWYQQKP GKAPKLLIYG ASSLESGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFASYYCQ QANSFPYTFG QGTKLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS Q ESVTEQDS KDSTYSLSST LTLSKADYEK HKVYACEVTH QGLSSPVTKS FNRGEC

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分子 #3: Heavy chain of Sarilumab Fab

分子名称: Heavy chain of Sarilumab Fab / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.825699 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: EVQLVESGGG LVQPGRSLRL SCAASRFTFD DYAMHWVRQA PGKGLEWVSG ISWNSGRIGY ADSVKGRFTI SRDNAENSLF LQMNGLRAE DTALYYCAKG RDSFDIWGQG TMVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS G ALTSGVHT ...文字列:
EVQLVESGGG LVQPGRSLRL SCAASRFTFD DYAMHWVRQA PGKGLEWVSG ISWNSGRIGY ADSVKGRFTI SRDNAENSLF LQMNGLRAE DTALYYCAKG RDSFDIWGQG TMVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF PEPVTVSWNS G ALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI CNVNHKPSNT KVDKKVEPKS CDKTH

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分子 #4: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 55.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.7 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 1.4000000000000001 µm

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 134252
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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