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- EMDB-30700: Human SARM1 inhibitory state bounded with inhibitor dHNN -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-30700
タイトルHuman SARM1 inhibitory state bounded with inhibitor dHNN
マップデータHuman SARM1 bounded with inhibitor dHNN
試料
  • 細胞: Human NAD(+) hydrolysis SARM1
    • タンパク質・ペプチド: NAD(+) hydrolase SARM1
  • リガンド: O3-methyl O5-(2-methylpropyl) 2,6-dimethyl-4-[2-(oxidanylamino)phenyl]pyridine-3,5-dicarboxylate
キーワードNAD(+) hydrolase / HYDROLASE
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway / MyD88-independent TLR4 cascade / Toll Like Receptor 3 (TLR3) Cascade / NADP+ nucleosidase activity / NAD catabolic process / ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase / NAD+ nucleosidase activity / protein localization to mitochondrion / NAD+ nucleotidase, cyclic ADP-ribose generating / nervous system process ...negative regulation of MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway / MyD88-independent TLR4 cascade / Toll Like Receptor 3 (TLR3) Cascade / NADP+ nucleosidase activity / NAD catabolic process / ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase / NAD+ nucleosidase activity / protein localization to mitochondrion / NAD+ nucleotidase, cyclic ADP-ribose generating / nervous system process / 加水分解酵素; 糖加水分解酵素; N-グリコシル化合物加水分解酵素 / regulation of dendrite morphogenesis / response to axon injury / response to glucose / regulation of neuron apoptotic process / signaling adaptor activity / TRAF6-mediated induction of TAK1 complex within TLR4 complex / Activation of IRF3, IRF7 mediated by TBK1, IKKε (IKBKE) / IKK complex recruitment mediated by RIP1 / nervous system development / mitochondrial outer membrane / microtubule / cell differentiation / axon / innate immune response / dendrite / synapse / cell surface / signal transduction / protein-containing complex / mitochondrion / identical protein binding / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1 / TIR domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / SAM domain (Sterile alpha motif) / SAM domain profile. / Sterile alpha motif. / Sterile alpha motif domain ...Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1 / TIR domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / SAM domain (Sterile alpha motif) / SAM domain profile. / Sterile alpha motif. / Sterile alpha motif domain / Sterile alpha motif/pointed domain superfamily / Armadillo-like helical / Armadillo-type fold
類似検索 - ドメイン・相同性
NAD(+) hydrolase SARM1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.8 Å
データ登録者Cai Y / Zhang H
引用ジャーナル: Elife / 年: 2021
タイトル: Permeant fluorescent probes visualize the activation of SARM1 and uncover an anti-neurodegenerative drug candidate.
著者: Wan Hua Li / Ke Huang / Yang Cai / Qian Wen Wang / Wen Jie Zhu / Yun Nan Hou / Sujing Wang / Sheng Cao / Zhi Ying Zhao / Xu Jie Xie / Yang Du / Chi-Sing Lee / Hon Cheung Lee / Hongmin Zhang / Yong Juan Zhao /
要旨: SARM1 regulates axonal degeneration through its NAD-metabolizing activity and is a drug target for neurodegenerative disorders. We designed and synthesized fluorescent conjugates of styryl derivative ...SARM1 regulates axonal degeneration through its NAD-metabolizing activity and is a drug target for neurodegenerative disorders. We designed and synthesized fluorescent conjugates of styryl derivative with pyridine to serve as substrates of SARM1, which exhibited large red shifts after conversion. With the conjugates, SARM1 activation was visualized in live cells following elevation of endogenous NMN or treatment with a cell-permeant NMN-analog. In neurons, imaging documented mouse SARM1 activation preceded vincristine-induced axonal degeneration by hours. Library screening identified a derivative of nisoldipine (NSDP) as a covalent inhibitor of SARM1 that reacted with the cysteines, especially Cys311 in its ARM domain and blocked its NMN-activation, protecting axons from degeneration. The Cryo-EM structure showed that SARM1 was locked into an inactive conformation by the inhibitor, uncovering a potential neuroprotective mechanism of dihydropyridines.
履歴
登録2020年11月21日-
ヘッダ(付随情報) 公開2021年5月19日-
マップ公開2021年5月19日-
更新2023年11月15日-
現状2023年11月15日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.143
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（円筒半径に従い着色）
  • 表面レベル: 0.143
  • UCSF Chimeraによる作画
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  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-7djt
  • 表面レベル: 0.143
  • UCSF Chimeraによる作画
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  • 単純化した表面モデル + あてはめた原子モデル
  • 原子モデルPDB-7djt
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_30700.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_30700.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Human SARM1 bounded with inhibitor dHNN
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.08 Å/pix.
x 300 pix.
= 322.8 Å		1.08 Å/pix.
x 300 pix.
= 322.8 Å		1.08 Å/pix.
x 300 pix.
= 322.8 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.076 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.143 / ムービー #1: 0.143
最小 - 最大-0.4212005 - 0.85581076
平均 (標準偏差)0.0020005496 (±0.025466425)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 322.8 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z1.0761.0761.076
M x/y/z300300300
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z322.800322.800322.800
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ000
NX/NY/NZ512512512
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS300300300
D min/max/mean-0.4210.8560.002

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : Human NAD(+) hydrolysis SARM1

全体名称: Human NAD(+) hydrolysis SARM1
要素
  • 細胞: Human NAD(+) hydrolysis SARM1
    • タンパク質・ペプチド: NAD(+) hydrolase SARM1
  • リガンド: O3-methyl O5-(2-methylpropyl) 2,6-dimethyl-4-[2-(oxidanylamino)phenyl]pyridine-3,5-dicarboxylate

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超分子 #1: Human NAD(+) hydrolysis SARM1

超分子名称: Human NAD(+) hydrolysis SARM1 / タイプ: cell / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: NAD(+) hydrolase SARM1

分子名称: NAD(+) hydrolase SARM1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 8 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 76.659656 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: RLAVPGPDGG GGTGPWWAAG GRGPREVSPG AGTEVQDALE RALPELQQAL SALKQAGGAR AVGAGLAEVF QLVEEAWLLP AVGREVAQG LCDAIRLDGG LDLLLRLLQA PELETRVQAA RLLEQILVAE NRDRVARIGL GVILNLAKER EPVELARSVA G ILEHMFKH ...文字列:
RLAVPGPDGG GGTGPWWAAG GRGPREVSPG AGTEVQDALE RALPELQQAL SALKQAGGAR AVGAGLAEVF QLVEEAWLLP AVGREVAQG LCDAIRLDGG LDLLLRLLQA PELETRVQAA RLLEQILVAE NRDRVARIGL GVILNLAKER EPVELARSVA G ILEHMFKH SEETCQRLVA AGGLDAVLYW CRRTDPALLR HCALALGNCA LHGGQAVQRR MVEKRAAEWL FPLAFSKEDE LL RLHACLA VAVLATNKEV EREVERSGTL ALVEPLVASL DPGRFAR(VI3)LV DASDTSQGRG PDDLQRLVPL LDSNRLEAQ CIGAFYLCAE AAIKSLQGKT KVFSDIGAIQ SLKRLVSYST NGTKSALAKR ALRLLGEEVP RPILPSVPSW KEAEVQTWLQ QIGFSKYCE SFREQQVDGD LLLRLTEEEL QTDLGMKSGI TRKRFFRELT ELKTFANYST CDRSNLADWL GSLDPRFRQY T YGLVSCGL DRSLLHRVSE QQLLEDCGIH LGVHRARILT AAREMLHSPL PCTGGKPSGD TPDVFISYRR NSGSQLASLL KV HLQLHGF SVFIDVEKLE AGKFEDKLIQ SVMGARNFVL VLSPGALDKC MQDHDCKDWV HKEIVTALSC GKNIVPIIDG FEW PEPQVL PEDMQAVLTF NGIKWSHEYQ EATIEKIIRF LQGRSSRDSS AGSDTSLEGA APMGPT

UniProtKB: NAD(+) hydrolase SARM1

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分子 #2: O3-methyl O5-(2-methylpropyl) 2,6-dimethyl-4-[2-(oxidanylamino)ph...

分子名称: O3-methyl O5-(2-methylpropyl) 2,6-dimethyl-4-[2-(oxidanylamino)phenyl]pyridine-3,5-dicarboxylate
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 8 / 式: H8L
分子量理論値: 372.415 Da
Chemical component information

ChemComp-H8L:
O3-methyl O5-(2-methylpropyl) 2,6-dimethyl-4-[2-(oxidanylamino)phenyl]pyridine-3,5-dicarboxylate

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度3.00 mg/mL
緩衝液pH: 8
構成要素:
濃度式名称
150.0 mMNaClsodium chloride
100.0 mMTrisTris
1.0 mMEDTAEthylenediaminetetraacetic acid
凍結凍結剤: ETHANE / 詳細: BLOT TIME: 4S BLOT FORCE: -2.

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
デジタル化 - 画像ごとのフレーム数: 4-36 / 実像数: 2673 / 平均電子線量: 1.28 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 70.0 µm / 最大 デフォーカス（補正後）: -2.5 µm / 最小 デフォーカス（補正後）: -2.0 µm / 倍率（補正後）: 130000 / 照射モード: SPOT SCAN / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: -0.8 µm / 倍率（公称値）: 130000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 2655835
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cisTEM (ver. beta - 1.0.0) / 使用した粒子像数: 247454
初期 角度割当タイプ: RANDOM ASSIGNMENT / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1)
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE / ソフトウェア - 名称: cisTEM (ver. beta - 1.0.0)

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原子モデル構築 1

精密化空間: REAL / プロトコル: RIGID BODY FIT
得られたモデル

PDB-7djt:
Human SARM1 inhibitory state bounded with inhibitor dHNN

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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