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- EMDB-21688: Structure of human TRPA1 in complex with inhibitor GDC-0334 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-21688
タイトルStructure of human TRPA1 in complex with inhibitor GDC-0334
マップデータMain map, used for making figures. Sharpened, FOM-filtered, unmasked.
試料
  • 複合体: TRPA1 bound by inhibitor GDC-0334
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
  • リガンド: (4R,5S)-4-fluoro-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methyl-N-({5-(trifluoromethyl)-2-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]pyridin-4-yl}methyl)-L-prolinamide
キーワードTRPA1 / channel / inhibitor / antagonist / MEMBRANE PROTEIN / MEMBRANE PROTEIN-Inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


temperature-gated cation channel activity / stereocilium bundle / detection of chemical stimulus involved in sensory perception of pain / thermoception / TRP channels / channel activity / response to pain / : / intracellularly gated calcium channel activity / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain ...temperature-gated cation channel activity / stereocilium bundle / detection of chemical stimulus involved in sensory perception of pain / thermoception / TRP channels / channel activity / response to pain / : / intracellularly gated calcium channel activity / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain / monoatomic ion transport / sensory perception of pain / response to cold / : / calcium ion transmembrane transport / calcium channel activity / response to organic cyclic compound / intracellular calcium ion homeostasis / cellular response to hydrogen peroxide / protein homotetramerization / cell surface receptor signaling pathway / response to xenobiotic stimulus / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Ankyrin repeat / Ankyrin repeats (3 copies) / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Ankyrin repeat / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.6 Å
データ登録者Rohou A / Rouge L / Arthur CP
引用ジャーナル: J Exp Med / 年: 2021
タイトル: A TRPA1 inhibitor suppresses neurogenic inflammation and airway contraction for asthma treatment.
著者: Alessia Balestrini / Victory Joseph / Michelle Dourado / Rebecca M Reese / Shannon D Shields / Lionel Rougé / Daniel D Bravo / Tania Chernov-Rogan / Cary D Austin / Huifen Chen / Lan Wang / ...著者: Alessia Balestrini / Victory Joseph / Michelle Dourado / Rebecca M Reese / Shannon D Shields / Lionel Rougé / Daniel D Bravo / Tania Chernov-Rogan / Cary D Austin / Huifen Chen / Lan Wang / Elisia Villemure / Daniel G M Shore / Vishal A Verma / Baihua Hu / Yong Chen / Laurie Leong / Chris Bjornson / Kathy Hötzel / Alvin Gogineni / Wyne P Lee / Eric Suto / Xiumin Wu / John Liu / Juan Zhang / Vineela Gandham / Jianyong Wang / Jian Payandeh / Claudio Ciferri / Alberto Estevez / Christopher P Arthur / Jens Kortmann / Ryan L Wong / Jose E Heredia / Jonas Doerr / Min Jung / Jason A Vander Heiden / Merone Roose-Girma / Lucinda Tam / Kai H Barck / Richard A D Carano / Han Ting Ding / Bobby Brillantes / Christine Tam / Xiaoying Yang / Simon S Gao / Justin Q Ly / Liling Liu / Liuxi Chen / Bianca M Liederer / Joseph H Lin / Steven Magnuson / Jun Chen / David H Hackos / Justin Elstrott / Alexis Rohou / Brian S Safina / Matthew Volgraf / Rebecca N Bauer / Lorena Riol-Blanco /
要旨: Despite the development of effective therapies, a substantial proportion of asthmatics continue to have uncontrolled symptoms, airflow limitation, and exacerbations. Transient receptor potential ...Despite the development of effective therapies, a substantial proportion of asthmatics continue to have uncontrolled symptoms, airflow limitation, and exacerbations. Transient receptor potential cation channel member A1 (TRPA1) agonists are elevated in human asthmatic airways, and in rodents, TRPA1 is involved in the induction of airway inflammation and hyperreactivity. Here, the discovery and early clinical development of GDC-0334, a highly potent, selective, and orally bioavailable TRPA1 antagonist, is described. GDC-0334 inhibited TRPA1 function on airway smooth muscle and sensory neurons, decreasing edema, dermal blood flow (DBF), cough, and allergic airway inflammation in several preclinical species. In a healthy volunteer Phase 1 study, treatment with GDC-0334 reduced TRPA1 agonist-induced DBF, pain, and itch, demonstrating GDC-0334 target engagement in humans. These data provide therapeutic rationale for evaluating TRPA1 inhibition as a clinical therapy for asthma.
履歴
登録2020年4月11日-
ヘッダ(付随情報) 公開2021年2月17日-
マップ公開2021年2月17日-
更新2024年5月29日-
現状2024年5月29日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.18
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（円筒半径に従い着色）
  • 表面レベル: 0.18
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-6wj5
  • 表面レベル: 0.18
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_21688.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_21688.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Main map, used for making figures. Sharpened, FOM-filtered, unmasked.
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.047 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.1 / ムービー #1: 0.18
最小 - 最大-0.558879 - 0.999257
平均 (標準偏差)0.007330487 (±0.03634888)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 314.1 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z1.0471.0471.047
M x/y/z300300300
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z314.100314.100314.100
α/β/γ90.00090.00090.000
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS300300300
D min/max/mean-0.5590.9990.007

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : TRPA1 bound by inhibitor GDC-0334

全体名称: TRPA1 bound by inhibitor GDC-0334
要素
  • 複合体: TRPA1 bound by inhibitor GDC-0334
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
  • リガンド: (4R,5S)-4-fluoro-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methyl-N-({5-(trifluoromethyl)-2-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]pyridin-4-yl}methyl)-L-prolinamide

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超分子 #1: TRPA1 bound by inhibitor GDC-0334

超分子名称: TRPA1 bound by inhibitor GDC-0334 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1

分子名称: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 72.622125 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: SPLHFAASYG RINTCQRLLQ DISDTRLLNE GDLHGMTPLH LAAKNGHDKV VQLLLKKGAL FLSDHNGWTA LHHASMGGYT QTMKVILDT NLKCTDRLDE DGNTALHFAA REGHAKAVAL LLSHNADIVL NKQQASFLHL ALHNKRKEVV LTIIRSKRWD E CLKIFSHN ...文字列:
SPLHFAASYG RINTCQRLLQ DISDTRLLNE GDLHGMTPLH LAAKNGHDKV VQLLLKKGAL FLSDHNGWTA LHHASMGGYT QTMKVILDT NLKCTDRLDE DGNTALHFAA REGHAKAVAL LLSHNADIVL NKQQASFLHL ALHNKRKEVV LTIIRSKRWD E CLKIFSHN SPGNKCPITE MIEYLPECMK VLLDFCMLHS TEDKSCRDYY IEYNFKYLQC PLEFTKKTPT QDVIYEPLTA LN AMVQNNR IELLNHPVCK EYLLMKWLAY GFRAHMMNLG SYCLGLIPMT ILVVNIKPGM AFNSTGIINE TSDHSEILDT TNS YLIKTC MILVFLSSIF GYCKEAGQIF QQKRNYFMDI SNVLEWIIYT TGIIFVLPLF VEIPAHLQWQ CGAIAVYFYW MNFL LYLQR FENCGIFIVM LEVILKTLLR STVVFIFLLL AFGLSFYILL NLQDPFSSPL LSIIQTFSMM LGDINYRESF LEPYL RNEL AHPVLSFAQL VSFTIFVPIV LMNLLIGLAV GDIADVQKHA SLKRIAMQVE LHTSLEKKLP LWFLRKVDQK STIVYP NKP RSGGMLFHIF CFLFCTGEIR QEIPNADKSL EMEILKQKYR LKDLTFLLEK QHELIKLIIQ KMEIISET

UniProtKB: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1

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分子 #2: (4R,5S)-4-fluoro-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methyl-N-({5-(tri...

分子名称: (4R,5S)-4-fluoro-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methyl-N-({5-(trifluoromethyl)-2-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]pyridin-4-yl}methyl)-L-prolinamide
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: LXY
分子量理論値: 609.492 Da
Chemical component information

ChemComp-LXY:
(4R,5S)-4-fluoro-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-5-methyl-N-({5-(trifluoromethyl)-2-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]pyridin-4-yl}methyl)-L-prolinamide

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.33 mg/mL
緩衝液pH: 8.2
構成要素:
濃度名称式
25.0 mMTris
150.0 mMNaClNaCl
0.5 mMTCEP
1.0 mMIns6P
グリッドモデル: C-flat-2/1 / 材質: COPPER / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 30 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR / 前処理 - 気圧: 0.067 kPa
詳細: Grid was gold-coated. Glow discharge using GloQube, negative polarity.
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 詳細: 2 x 4s blot time.

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 QUANTUM (4k x 4k)
検出モード: COUNTING / デジタル化 - 画像ごとのフレーム数: 1-40 / 撮影したグリッド数: 1 / 平均露光時間: 10.0 sec. / 平均電子線量: 47.5 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 70.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 倍率（公称値）: 130000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 4114800
詳細: 15,630 movies were selected because of the quality of their CTF fits. 4,114,800 coordinates were selected, leading to 466,632 particles which clustered into high-quality 2D class averages
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成使用したクラス数: 1 / 想定した対称性 - 点群: C4 (4回回転対称) / アルゴリズム: FOURIER SPACE / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cisTEM
詳細: Data at spatial frequencies higher than 1/4.8 A-1 were not used during any part of the refinement.
使用した粒子像数: 58836
初期 角度割当タイプ: RANDOM ASSIGNMENT / ソフトウェア - 名称: cisTEM
最終 角度割当タイプ: OTHER / ソフトウェア - 名称: cisTEM
最終 3次元分類クラス数: 5 / ソフトウェア - 名称: cisTEM
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

3j9p


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
詳細CCG MOE was used for refinement after Phenix real-space refinement.
精密化空間: REAL / プロトコル: AB INITIO MODEL
得られたモデル

PDB-6wj5:
Structure of human TRPA1 in complex with inhibitor GDC-0334

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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