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- EMDB-19567: Closed crosslinked structure of (NEDD8)-CRL2VHL-MZ1-Brd4BD2-Ub(G7... -

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登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-19567
タイトルClosed crosslinked structure of (NEDD8)-CRL2VHL-MZ1-Brd4BD2-Ub(G76S, K48C)-UBE2R1(C93K, S138C, C191S, C223S)-Ub
マップデータCryo-EM structure of the (NEDD8)-CRL2VHL-MZ1-Brd4BD2 ternary complex primed for catalysis with UBE2R1-Ub.
試料
  • 複合体: Closed crosslinked structure of (NEDD8)-CRL2VHL-MZ1-Brd4BD2-Ub(G76S, K48C)-UBE2R1(C93K, S138C, C191S, C223S)-Ub
キーワードE3 ligase / Cullin / PROTAC / BET bromodomain / LIGASE
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of inclusion body assembly / regulation of cellular response to hypoxia / cullin-RING-type E3 NEDD8 transferase / RHOBTB3 ATPase cycle / NEDD8 transferase activity / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / cullin-RING ubiquitin ligase complex / (E3-independent) E2 ubiquitin-conjugating enzyme / response to growth factor / cellular response to chemical stress ...positive regulation of inclusion body assembly / regulation of cellular response to hypoxia / cullin-RING-type E3 NEDD8 transferase / RHOBTB3 ATPase cycle / NEDD8 transferase activity / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / cullin-RING ubiquitin ligase complex / (E3-independent) E2 ubiquitin-conjugating enzyme / response to growth factor / cellular response to chemical stress / Cul7-RING ubiquitin ligase complex / ubiquitin-dependent protein catabolic process via the C-end degron rule pathway / target-directed miRNA degradation / transcription elongation factor activity / VCB complex / Loss of Function of FBXW7 in Cancer and NOTCH1 Signaling / elongin complex / positive regulation of protein autoubiquitination / protein neddylation / Replication of the SARS-CoV-1 genome / hypothalamus gonadotrophin-releasing hormone neuron development / NEDD8 ligase activity / negative regulation of response to oxidative stress / female meiosis I / Cul5-RING ubiquitin ligase complex / positive regulation of protein monoubiquitination / SCF ubiquitin ligase complex / fat pad development / mitochondrion transport along microtubule / intracellular membraneless organelle / Cul2-RING ubiquitin ligase complex / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / ubiquitin-ubiquitin ligase activity / negative regulation of type I interferon production / E2 ubiquitin-conjugating enzyme / SCF-dependent proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / Cul3-RING ubiquitin ligase complex / Cul4B-RING E3 ubiquitin ligase complex / ubiquitin ligase complex scaffold activity / SUMOylation of ubiquitinylation proteins / negative regulation of mitophagy / female gonad development / seminiferous tubule development / Prolactin receptor signaling / male meiosis I / ubiquitin conjugating enzyme activity / TGF-beta receptor signaling activates SMADs / negative regulation of transcription elongation by RNA polymerase II / RNA polymerase II C-terminal domain binding / cullin family protein binding / P-TEFb complex binding / positive regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / Pausing and recovery of Tat-mediated HIV elongation / Tat-mediated HIV elongation arrest and recovery / regulation of postsynapse assembly / negative regulation of DNA damage checkpoint / regulation of proteolysis / HIV elongation arrest and recovery / Pausing and recovery of HIV elongation / negative regulation by host of viral transcription / anatomical structure morphogenesis / protein monoubiquitination / DNA replication initiation / Tat-mediated elongation of the HIV-1 transcript / ubiquitin-like ligase-substrate adaptor activity / Formation of HIV-1 elongation complex containing HIV-1 Tat / negative regulation of signal transduction / positive regulation of T-helper 17 cell lineage commitment / Formation of HIV elongation complex in the absence of HIV Tat / protein K48-linked ubiquitination / cellular response to interferon-beta / RNA Polymerase II Transcription Elongation / Nuclear events stimulated by ALK signaling in cancer / Formation of RNA Pol II elongation complex / energy homeostasis / regulation of neuron apoptotic process / negative regulation of TORC1 signaling / protein serine/threonine kinase binding / positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle / regulation of proteasomal protein catabolic process / Maturation of protein E / Maturation of protein E / RNA Polymerase II Pre-transcription Events / ER Quality Control Compartment (ERQC) / Myoclonic epilepsy of Lafora / FLT3 signaling by CBL mutants / regulation of cellular response to insulin stimulus / Prevention of phagosomal-lysosomal fusion / positive regulation of TORC1 signaling / IRAK2 mediated activation of TAK1 complex / Alpha-protein kinase 1 signaling pathway / Glycogen synthesis / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity / IRAK1 recruits IKK complex / IRAK1 recruits IKK complex upon TLR7/8 or 9 stimulation / Membrane binding and targetting of GAG proteins / Endosomal Sorting Complex Required For Transport (ESCRT) / Regulation of TBK1, IKKε (IKBKE)-mediated activation of IRF3, IRF7 / Negative regulation of FLT3 / PTK6 Regulates RTKs and Their Effectors AKT1 and DOK1
類似検索 - 分子機能
Nedd8-like ubiquitin / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta/alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain / VHL superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain superfamily / VHL beta domain / VHL box domain / Zinc finger, RING-H2-type ...Nedd8-like ubiquitin / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta/alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain / VHL superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain superfamily / VHL beta domain / VHL box domain / Zinc finger, RING-H2-type / RING-H2 zinc finger domain / : / Cullin protein neddylation domain / : / Cullin, conserved site / Elongin-C / Cullin family signature. / Elongin B / Cullin repeat-like-containing domain superfamily / Cullin protein, neddylation domain / Cullin / Cullin protein neddylation domain / Cullin / Cullin, N-terminal / Cullin homology domain / Cullin homology domain superfamily / Cullin family / Cullin family profile. / S-phase kinase-associated protein 1-like / SKP1 component, POZ domain / Skp1 family, tetramerisation domain / Found in Skp1 protein family / Ubiquitin-conjugating enzyme, active site / Ubiquitin-conjugating (UBC) active site signature. / Ubiquitin-conjugating enzyme E2 / Ubiquitin-conjugating enzyme / Ubiquitin-conjugating (UBC) core domain profile. / Ubiquitin-conjugating enzyme E2, catalytic domain homologues / Bromodomain protein 4, C-terminal / C-terminal domain of bromodomain protein 4 / Ubiquitin-conjugating enzyme/RWD-like / Brdt, bromodomain, repeat I / Brdt, bromodomain, repeat II / NET domain superfamily / NET domain profile. / : / NET domain / Bromodomain extra-terminal - transcription regulation / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Zinc finger RING-type profile. / Zinc finger, RING-type / : / Ubiquitin domain signature. / Ubiquitin conserved site / Ubiquitin domain / Bromodomain, conserved site / Bromodomain signature. / Bromodomain / Bromodomain profile. / bromo domain / Bromodomain / Bromodomain-like superfamily / Ubiquitin family / Ubiquitin homologues / Ubiquitin domain profile. / Ubiquitin-like domain / Zinc finger, RING/FYVE/PHD-type / Ubiquitin-like domain superfamily / Winged helix DNA-binding domain superfamily / Winged helix-like DNA-binding domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Bromodomain-containing protein 4 / Polyubiquitin-B / von Hippel-Lindau disease tumor suppressor / Ubiquitin-conjugating enzyme E2 R1 / E3 ubiquitin-protein ligase RBX1 / Cullin-2 / Elongin-C / Elongin-B / Ubiquitin-like protein NEDD8
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.7 Å
データ登録者Ciulli A / Crowe C / Nakasone MA
資金援助European Union, 英国, スイス, 5件
OrganizationGrant number国
European Research Council (ERC)European Union
Medical Research Council (MRC, United Kingdom) 英国
Innovative Medicines Initiative スイス
Wellcome Trust 英国
Cancer Research UK 英国
引用
ジャーナル: Sci Adv / 年: 2024
タイトル: Mechanism of degrader-targeted protein ubiquitinability.
著者: Charlotte Crowe / Mark A Nakasone / Sarah Chandler / Conner Craigon / Gajanan Sathe / Michael H Tatham / Nikolai Makukhin / Ronald T Hay / Alessio Ciulli /
要旨: Small-molecule degraders of disease-driving proteins offer a clinically proven modality with enhanced therapeutic efficacy and potential to tackle previously undrugged targets. Stable and long-lived ...Small-molecule degraders of disease-driving proteins offer a clinically proven modality with enhanced therapeutic efficacy and potential to tackle previously undrugged targets. Stable and long-lived degrader-mediated ternary complexes drive fast and profound target degradation; however, the mechanisms by which they affect target ubiquitination remain elusive. Here, we show cryo-EM structures of the VHL Cullin 2 RING E3 ligase with the degrader MZ1 directing target protein Brd4 toward UBE2R1-ubiquitin, and Lys at optimal positioning for nucleophilic attack. In vitro ubiquitination and mass spectrometry illuminate a patch of favorably ubiquitinable lysines on one face of Brd4, with cellular degradation and ubiquitinomics confirming the importance of Lys and nearby Lys/Lys, identifying the "ubiquitination zone." Our results demonstrate the proficiency of MZ1 in positioning the substrate for catalysis, the favorability of Brd4 for ubiquitination by UBE2R1, and the flexibility of CRL2 for capturing suboptimal lysines. We propose a model for ubiquitinability of degrader-recruited targets, providing a mechanistic blueprint for further rational drug design.
#1: ジャーナル: Biorxiv / 年: 2024
タイトル: Mechanism of degrader-targeted protein ubiquitinability
著者: Crowe C / Nakasone MA / Chandler S / Tatham MH / Makukhin N / Hay RT / Ciulli A
履歴
登録2024年2月5日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年2月28日-
マップ公開2024年2月28日-
更新2024年10月23日-
現状2024年10月23日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_19567.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_19567.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 421.9 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Cryo-EM structure of the (NEDD8)-CRL2VHL-MZ1-Brd4BD2 ternary complex primed for catalysis with UBE2R1-Ub.
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 480 pix.
= 396. Å		0.83 Å/pix.
x 480 pix.
= 396. Å		0.83 Å/pix.
x 480 pix.
= 396. Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.825 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.06
最小 - 最大-0.8583815 - 1.2370622
平均 (標準偏差)-0.00006806529 (±0.011533733)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ480480480
Spacing480480480
セルA=B=C: 396.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_19567_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_19567_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Closed crosslinked structure of (NEDD8)-CRL2VHL-MZ1-Brd4BD2-Ub(G7...

全体名称: Closed crosslinked structure of (NEDD8)-CRL2VHL-MZ1-Brd4BD2-Ub(G76S, K48C)-UBE2R1(C93K, S138C, C191S, C223S)-Ub
要素
  • 複合体: Closed crosslinked structure of (NEDD8)-CRL2VHL-MZ1-Brd4BD2-Ub(G76S, K48C)-UBE2R1(C93K, S138C, C191S, C223S)-Ub

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超分子 #1: Closed crosslinked structure of (NEDD8)-CRL2VHL-MZ1-Brd4BD2-Ub(G7...

超分子名称: Closed crosslinked structure of (NEDD8)-CRL2VHL-MZ1-Brd4BD2-Ub(G76S, K48C)-UBE2R1(C93K, S138C, C191S, C223S)-Ub
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 190 kDa/nm

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.8
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 38.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 50.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.7 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.7 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 149823
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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