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- EMDB-19069: human TRPM4 in SMA NBA -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-19069
タイトルhuman TRPM4 in SMA NBA
マップデータ
試料
  • 複合体: homotetramer
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4
  • リガンド: 4-chloranyl-2-(2-naphthalen-1-yloxyethanoylamino)benzoic acid
  • リガンド: CHOLESTEROL
キーワードtrpm / inhibitor / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of atrial cardiac muscle cell action potential / positive regulation of regulation of vascular associated smooth muscle cell membrane depolarization / sodium channel complex / regulation of T cell cytokine production / membrane depolarization during AV node cell action potential / metal ion transport / membrane depolarization during bundle of His cell action potential / membrane depolarization during Purkinje myocyte cell action potential / negative regulation of bone mineralization / regulation of ventricular cardiac muscle cell action potential ...positive regulation of atrial cardiac muscle cell action potential / positive regulation of regulation of vascular associated smooth muscle cell membrane depolarization / sodium channel complex / regulation of T cell cytokine production / membrane depolarization during AV node cell action potential / metal ion transport / membrane depolarization during bundle of His cell action potential / membrane depolarization during Purkinje myocyte cell action potential / negative regulation of bone mineralization / regulation of ventricular cardiac muscle cell action potential / calcium-activated cation channel activity / sodium ion import across plasma membrane / inorganic cation transmembrane transport / dendritic cell chemotaxis / TRP channels / cellular response to ATP / sodium channel activity / monoatomic cation transmembrane transport / regulation of heart rate by cardiac conduction / positive regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / protein sumoylation / negative regulation of osteoblast differentiation / positive regulation of fat cell differentiation / positive regulation of heart rate / positive regulation of adipose tissue development / positive regulation of vasoconstriction / calcium-mediated signaling / calcium ion transmembrane transport / calcium channel activity / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / positive regulation of canonical Wnt signaling pathway / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / protein homotetramerization / adaptive immune response / calmodulin binding / neuronal cell body / positive regulation of cell population proliferation / calcium ion binding / endoplasmic reticulum / Golgi apparatus / nucleoplasm / ATP binding / identical protein binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
TRPM, SLOG domain / : / SLOG in TRPM / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.3 Å
データ登録者Ekundayo B / Prakash A / Christian G / Anne FH / Sabrina G / Mey B / Daniela R / Martin L / Jean SR / Henning S ...Ekundayo B / Prakash A / Christian G / Anne FH / Sabrina G / Mey B / Daniela R / Martin L / Jean SR / Henning S / Hugues A / Dongchun N
資金援助 スイス, 2件
OrganizationGrant number国
Swiss National Science FoundationCRSII5_177195 スイス
Swiss National Science FoundationNCCR TransCure (185544) スイス
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Identification of a binding site for small molecule inhibitors targeting human TRPM4.
著者: Babatunde Ekundayo / Prakash Arullampalam / Christian E Gerber / Anne-Flore Hämmerli / Sabrina Guichard / Mey Boukenna / Daniela Ross-Kaschitza / Martin Lochner / Jean-Sebastien Rougier / ...著者: Babatunde Ekundayo / Prakash Arullampalam / Christian E Gerber / Anne-Flore Hämmerli / Sabrina Guichard / Mey Boukenna / Daniela Ross-Kaschitza / Martin Lochner / Jean-Sebastien Rougier / Henning Stahlberg / Hugues Abriel / Dongchun Ni /
要旨: Transient receptor potential (TRP) melastatin 4 (TRPM4) protein is a calcium-activated monovalent cation channel associated with various genetic and cardiovascular disorders. The anthranilic acid ...Transient receptor potential (TRP) melastatin 4 (TRPM4) protein is a calcium-activated monovalent cation channel associated with various genetic and cardiovascular disorders. The anthranilic acid derivative NBA is a potent and specific TRPM4 inhibitor, but its binding site in TRPM4 has been unknown, although this information is crucial for drug development targeting TRPM4. We determine three cryo-EM structures of full-length human TRPM4 embedded in native lipid nanodiscs without inhibitor, bound to NBA, and an anthranilic acid derivative, IBA. We found that the small molecules NBA and IBA were bound in a pocket formed between the S3, S4, and TRP helices and the S4-S5 linker of TRPM4. Our structural data and results from patch clamp experiments enable validation of a binding site for small molecule inhibitors, paving the way for further drug development targeting TRPM4.
履歴
登録2023年12月7日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年12月18日-
マップ公開2024年12月18日-
更新2025年2月5日-
現状2025年2月5日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_19069.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_19069.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 30.5 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.45 Å/pix.
x 200 pix.
= 290.4 Å		1.45 Å/pix.
x 200 pix.
= 290.4 Å		1.45 Å/pix.
x 200 pix.
= 290.4 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.452 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.126
最小 - 最大-0.21131329 - 0.5619827
平均 (標準偏差)0.0067014727 (±0.027953975)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ200200200
Spacing200200200
セルA=B=C: 290.4 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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追加マップ: #1

ファイルemd_19069_additional_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_19069_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_19069_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : homotetramer

全体名称: homotetramer
要素
  • 複合体: homotetramer
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4
  • リガンド: 4-chloranyl-2-(2-naphthalen-1-yloxyethanoylamino)benzoic acid
  • リガンド: CHOLESTEROL

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超分子 #1: homotetramer

超分子名称: homotetramer / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 500 kDa/nm

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分子 #1: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4

分子名称: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 84.029695 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: WRSFHLEASL MDALLNDRPE FVRLLISHGL SLGHFLTPMR LAQLYSAAPS NSLIRNLLDQ ASHSAGTKAP ALKGGAAELR PPDVGHVLR MLLGKMCAPR YPSGGAWDPH PGQGFGESMY LLSDKATSPL SLDAGLGQAP WSDLLLWALL LNRAQMAMYF W EMGSNAVS ...文字列:
WRSFHLEASL MDALLNDRPE FVRLLISHGL SLGHFLTPMR LAQLYSAAPS NSLIRNLLDQ ASHSAGTKAP ALKGGAAELR PPDVGHVLR MLLGKMCAPR YPSGGAWDPH PGQGFGESMY LLSDKATSPL SLDAGLGQAP WSDLLLWALL LNRAQMAMYF W EMGSNAVS SALGACLLLR VMARLEPDAE EAARRKDLAF KFEGMGVDLF GECYRSSEVR AARLLLRRCP LWGDATCLQL AM QADARAF FAQDGVQSLL TQKWWGDMAS TTPIWALVLA FFCPPLIYTR LITFRKSEEE PTREELEFDM DSVINGEGPV GTA DPAEKT PLGVPRQSGR PGCCGGRCGG RRCLRRWFHF WGAPVTIFMG NVVSYLLFLL LFSRVLLVDF QPAPPGSLEL LLYF WAFTL LCEELRQGLS GGGGSLASGG PGPGHASLSQ RLRLYLADSW NQCDLVALTC FLLGVGCRLT PGLYHLGRTV LCIDF MVFT VRLLHIFTVN KQLGPKIVIV SKMMKDVFFF LFFLGVWLVA YGVATEGLLR PRDSDFPSIL RRVFYRPYLQ IFGQIP QED MDVALMEHSN CSSEPGFWAH PPGAQAGTCV SQYANWLVVL LLVIFLLVAN ILLVNLLIAM FSYTFGKVQG NSDLYWK AQ RYRLIREFHS RPALAPPFIV ISHLRLLLRQ LCRRPRSPQP SSPALEHFRV YLSKEAERKL LTWESVHKEN FLLARARD K RESDSERLKR TSQKVDLALK QLGHIREY

UniProtKB: Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4

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分子 #2: 4-chloranyl-2-(2-naphthalen-1-yloxyethanoylamino)benzoic acid

分子名称: 4-chloranyl-2-(2-naphthalen-1-yloxyethanoylamino)benzoic acid
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: A1H0C
分子量理論値: 355.772 Da

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分子 #3: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 8 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度1 mg/mL
緩衝液pH: 8
グリッドモデル: Quantifoil / 材質: COPPER / 支持フィルム - 材質: CARBON
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 90 % / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 40.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 100.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: OTHER / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 50000
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

6bqv


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
精密化空間: REAL / プロトコル: AB INITIO MODEL
得られたモデル

PDB-8rd9:
human TRPM4 in SMA NBA

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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