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万見
- EMDB-17980: Cryo-EM structure of the human BRISC dimer complex bound to compo... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-17980
タイトルCryo-EM structure of the human BRISC dimer complex bound to compound FX-171-C
マップデータ
試料
  • 複合体: BRISC dimer in complex with inhibitor FX-171-C
    • タンパク質・ペプチド: Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36
    • タンパク質・ペプチド: BRISC complex subunit Abraxas 2
    • タンパク質・ペプチド: BRISC and BRCA1-A complex member 2
    • タンパク質・ペプチド: BRISC and BRCA1-A complex member 1
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: N-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]-1-[2,6-bis(chloranyl)phenyl]carbonyl-4-[[2,6-bis(chloranyl)phenyl]carbonylamino]pyrazole-3-carboxamide
キーワードBRISC / BRCC36 / deubiquitylase / inhibitor / complex / SIGNALING PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


peroxisome targeting sequence binding / BRISC complex / BRCA1-A complex / attachment of spindle microtubules to kinetochore / nuclear ubiquitin ligase complex / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; オメガペプチターゼ / regulation of DNA damage checkpoint / mitotic G2/M transition checkpoint / tumor necrosis factor receptor binding / metal-dependent deubiquitinase activity ...peroxisome targeting sequence binding / BRISC complex / BRCA1-A complex / attachment of spindle microtubules to kinetochore / nuclear ubiquitin ligase complex / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; オメガペプチターゼ / regulation of DNA damage checkpoint / mitotic G2/M transition checkpoint / tumor necrosis factor receptor binding / metal-dependent deubiquitinase activity / protein K63-linked deubiquitination / K63-linked deubiquitinase activity / response to ionizing radiation / hematopoietic stem cell proliferation / DNA repair-dependent chromatin remodeling / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / mitotic G2 DNA damage checkpoint signaling / polyubiquitin modification-dependent protein binding / protein deubiquitination / mitotic spindle assembly / response to X-ray / ubiquitin ligase complex / regulation of DNA repair / enzyme regulator activity / cellular response to ionizing radiation / positive regulation of DNA repair / response to ischemia / chromosome segregation / Nonhomologous End-Joining (NHEJ) / G2/M DNA damage checkpoint / Metalloprotease DUBs / spindle pole / metallopeptidase activity / Recruitment and ATM-mediated phosphorylation of repair and signaling proteins at DNA double strand breaks / double-strand break repair / mitotic cell cycle / Processing of DNA double-strand break ends / chromatin organization / microtubule binding / microtubule / cysteine-type deubiquitinase activity / nuclear body / ciliary basal body / cell division / apoptotic process / DNA damage response / negative regulation of apoptotic process / signal transduction / proteolysis / nucleoplasm / metal ion binding / identical protein binding / nucleus / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
BRISC and BRCA1-A complex member 1 / FAM175 family, BRISC complex, Abro1 subunit / BRCA1-A complex subunit BRE / Brain and reproductive organ-expressed protein (BRE) / Brcc36 isopeptidase / BRCC36, C-terminal helical domain / BRCC36 C-terminal helical domain / FAM175 family / BRCA1-A complex subunit Abraxas 1 MPN domain / : ...BRISC and BRCA1-A complex member 1 / FAM175 family, BRISC complex, Abro1 subunit / BRCA1-A complex subunit BRE / Brain and reproductive organ-expressed protein (BRE) / Brcc36 isopeptidase / BRCC36, C-terminal helical domain / BRCC36 C-terminal helical domain / FAM175 family / BRCA1-A complex subunit Abraxas 1 MPN domain / : / JAB1/Mov34/MPN/PAD-1 ubiquitin protease / JAB/MPN domain / JAB1/MPN/MOV34 metalloenzyme domain / MPN domain / MPN domain profile. / von Willebrand factor A-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36 / BRISC complex subunit Abraxas 2 / BRISC and BRCA1-A complex member 1 / BRISC and BRCA1-A complex member 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.02 Å
データ登録者Chandler F / Zeqiraj E
資金援助 英国, 2件
OrganizationGrant number国
Wellcome Trust219997/Z/19/Z 英国
Wellcome Trust 英国
引用ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2025
タイトル: Molecular glues that inhibit deubiquitylase activity and inflammatory signaling.
著者: Francesca Chandler / Poli Adi Narayana Reddy / Smita Bhutda / Rebecca L Ross / Arindam Datta / Miriam Walden / Kieran Walker / Stefano Di Donato / Joel A Cassel / Michael A Prakesch / Ahmed ...著者: Francesca Chandler / Poli Adi Narayana Reddy / Smita Bhutda / Rebecca L Ross / Arindam Datta / Miriam Walden / Kieran Walker / Stefano Di Donato / Joel A Cassel / Michael A Prakesch / Ahmed Aman / Alessandro Datti / Lisa J Campbell / Martina Foglizzo / Lillie Bell / Daniel N Stein / James R Ault / Rima S Al-Awar / Antonio N Calabrese / Frank Sicheri / Francesco Del Galdo / Joseph M Salvino / Roger A Greenberg / Elton Zeqiraj /
要旨: Deubiquitylases (DUBs) are crucial in cell signaling and are often regulated by interactions within protein complexes. The BRCC36 isopeptidase complex (BRISC) regulates inflammatory signaling by ...Deubiquitylases (DUBs) are crucial in cell signaling and are often regulated by interactions within protein complexes. The BRCC36 isopeptidase complex (BRISC) regulates inflammatory signaling by cleaving K63-linked polyubiquitin chains on type I interferon receptors (IFNAR1). As a Zn-dependent JAMM/MPN (JAB1, MOV34, MPR1, Pad1 N-terminal) DUB, BRCC36 is challenging to target with selective inhibitors. Here, we discover first-in-class inhibitors, termed BRISC molecular glues (BLUEs), which stabilize a 16-subunit human BRISC dimer in an autoinhibited conformation, blocking active sites and interactions with the targeting subunit, serine hydroxymethyltransferase 2. This unique mode of action results in selective inhibition of BRISC over related complexes with the same catalytic subunit, splice variants and other JAMM/MPN DUBs. BLUE treatment reduced interferon-stimulated gene expression in cells containing wild-type BRISC and this effect was abolished when using structure-guided, inhibitor-resistant BRISC mutants. Additionally, BLUEs increase IFNAR1 ubiquitylation and decrease IFNAR1 surface levels, offering a potential strategy to mitigate type I interferon-mediated diseases. Our approach also provides a template for designing selective inhibitors of large protein complexes by promoting rather than blocking protein-protein interactions.
履歴
登録2023年7月18日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年2月12日-
マップ公開2025年2月12日-
更新2025年8月20日-
現状2025年8月20日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_17980.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_17980.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.71 Å/pix.
x 384 pix.
= 272.602 Å		0.71 Å/pix.
x 384 pix.
= 272.602 Å		0.71 Å/pix.
x 384 pix.
= 272.602 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.7099 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.005
最小 - 最大-0.008103291 - 0.026601149
平均 (標準偏差)0.00009942247 (±0.0011074406)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 272.60162 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_17980_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_17980_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_17980_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : BRISC dimer in complex with inhibitor FX-171-C

全体名称: BRISC dimer in complex with inhibitor FX-171-C
要素
  • 複合体: BRISC dimer in complex with inhibitor FX-171-C
    • タンパク質・ペプチド: Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36
    • タンパク質・ペプチド: BRISC complex subunit Abraxas 2
    • タンパク質・ペプチド: BRISC and BRCA1-A complex member 2
    • タンパク質・ペプチド: BRISC and BRCA1-A complex member 1
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: N-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]-1-[2,6-bis(chloranyl)phenyl]carbonyl-4-[[2,6-bis(chloranyl)phenyl]carbonylamino]pyrazole-3-carboxamide

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超分子 #1: BRISC dimer in complex with inhibitor FX-171-C

超分子名称: BRISC dimer in complex with inhibitor FX-171-C / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 654 KDa

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分子 #1: Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36

分子名称: Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
EC番号: 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; オメガペプチターゼ
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 35.703492 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MAVQVVQAVQ AVHLESDAFL VCLNHALSTE KEEVMGLCIG ELNDDTRSDS KFAYTGTEMR TVAEKVDAVR IVHIHSVIIL RRSDKRKDR VEISPEQLSA ASTEAERLAE LTGRPMRVVG WYHSHPHITV WPSHVDVRTQ AMYQMMDQGF VGLIFSCFIE D KNTKTGRV ...文字列:
MAVQVVQAVQ AVHLESDAFL VCLNHALSTE KEEVMGLCIG ELNDDTRSDS KFAYTGTEMR TVAEKVDAVR IVHIHSVIIL RRSDKRKDR VEISPEQLSA ASTEAERLAE LTGRPMRVVG WYHSHPHITV WPSHVDVRTQ AMYQMMDQGF VGLIFSCFIE D KNTKTGRV LYTCFQSIQA QKSSESLHGP RDFWSSSQHI SIEGQKEEER YERIEIPIHI VPHVTIGKVC LESAVELPKI LC QEEQDAY RRIHSLTHLD SVTKIHNGSV FTKNLCSQMS AVSGPLLQWL EDRLEQNQQH LQELQQEKEE LMQEL

UniProtKB: Lys-63-specific deubiquitinase BRCC36

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分子 #2: BRISC complex subunit Abraxas 2

分子名称: BRISC complex subunit Abraxas 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 31.033945 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MAASISGYTF SAVCFHSANS NADHEGFLLG EVRQEETFSI SDSQISNTEF LQVIEIHNHQ PCSKLFSFYD YASKVNEESL DRILKDRRK KVIGWYRFRR NTQQQMSYRE QVLHKQLTRI LGVPDLVFLL FSFISTANNS THALEYVLFR PNRRYNQRIS L AIPNLGNT ...文字列:
MAASISGYTF SAVCFHSANS NADHEGFLLG EVRQEETFSI SDSQISNTEF LQVIEIHNHQ PCSKLFSFYD YASKVNEESL DRILKDRRK KVIGWYRFRR NTQQQMSYRE QVLHKQLTRI LGVPDLVFLL FSFISTANNS THALEYVLFR PNRRYNQRIS L AIPNLGNT SQQEYKVSSV PNTSQSYAKV IKEHGTDFFD KDGVMKDIRA IYQVYNALQE KVQAVCADVE KSERVVESCQ AE VNKLRRQ ITQRKNEKEQ ERRLQQAVLS

UniProtKB: BRISC complex subunit Abraxas 2

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分子 #3: BRISC and BRCA1-A complex member 2

分子名称: BRISC and BRCA1-A complex member 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 43.721602 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: GAMSPEVALN RISPMLSPFI SSVVRNGKVG LDATNCLRIT DLKSGCTSLT PGPNCDRFKL HIPYAGETLK WDIIFNAQYP ELPPDFIFG EDAEFLPDPS ALQNLASWNP SNPECLLLVV KELVQQYHQF QCSRLRESSR LMFEYQTLLE EPQYGENMEI Y AGKKNNWT ...文字列:
GAMSPEVALN RISPMLSPFI SSVVRNGKVG LDATNCLRIT DLKSGCTSLT PGPNCDRFKL HIPYAGETLK WDIIFNAQYP ELPPDFIFG EDAEFLPDPS ALQNLASWNP SNPECLLLVV KELVQQYHQF QCSRLRESSR LMFEYQTLLE EPQYGENMEI Y AGKKNNWT GEFSARFLLK LPVDFSNIPT YLLKDVNEDP GEDVALLSVS FEDTEATQVY PKLYLSPRIE HALGGSSALH IP AFPGGGC LIDYVPQVCH LLTNKVQYVI QGYHKRREYI AAFLSHFGTG VVEYDAEGFT KLTLLLMWKD FCFLVHIDLP LFF PRDQPT LTFQSVYHFT NSGQLYSQAQ KNYPYSPRWD GNEMAKRAKA YFKTFVPQFQ EAAFANGKL

UniProtKB: BRISC and BRCA1-A complex member 2

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分子 #4: BRISC and BRCA1-A complex member 1

分子名称: BRISC and BRCA1-A complex member 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 29.439723 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MSWQVPPPAP EVQIRTPRVN CPEKVIICLD LSEEMSLPKL ESFNGSKTNA LNVSQKMIEM FVRTKHKIDK SHEFALVVVN DDTAWLSGL TSDPRELCSC LYDLETASCS TFNLEGLFSL IQQKTELPVT ENVQTIPPPY VVRTILVYSR PPCQPQFSLT E PMKKMFQC ...文字列:
MSWQVPPPAP EVQIRTPRVN CPEKVIICLD LSEEMSLPKL ESFNGSKTNA LNVSQKMIEM FVRTKHKIDK SHEFALVVVN DDTAWLSGL TSDPRELCSC LYDLETASCS TFNLEGLFSL IQQKTELPVT ENVQTIPPPY VVRTILVYSR PPCQPQFSLT E PMKKMFQC PYFFFDVVYI HNGTEEKEEE MSWKDMFAFM GSLDTKGTSY KYEVALAGPA LELHNCMAKL LAHPLQRPCQ SH ASYSLLE EEDEAIEVEA TV

UniProtKB: BRISC and BRCA1-A complex member 1

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分子 #5: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 4 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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分子 #6: N-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]-1-[2,6-bis(chloranyl)ph...

分子名称: N-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]-1-[2,6-bis(chloranyl)phenyl]carbonyl-4-[[2,6-bis(chloranyl)phenyl]carbonylamino]pyrazole-3-carboxamide
タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 2 / 式: G1V
分子量理論値: 553.225 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.3 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
構成要素:
濃度式名称
25.0 mMHEPES4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid
150.0 mMNaClsodium chloride
1.0 mMTCEPtris(2-carboxyethyl)phosphine

詳細: 25 mM HEPES pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM TCEP
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV
詳細BRISCdNdC at 0.7 mg/mL (5 uM) was mixed with FX-171-C at 400 uM.

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: TFS Selectris X / エネルギーフィルター - スリット幅: 10 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 16750 / 平均露光時間: 3.43 sec. / 平均電子線量: 34.97 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.6 µm / 倍率（公称値）: 165000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 2458785
CTF補正ソフトウェア - 名称: CTFFIND / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: OTHER
詳細: Map generated in RELION from a previous data collection of a similar sample, low-pass filtered and used as an initial model for 3D classification.
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.02 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1.1) / 使用した粒子像数: 632988
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1.1)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1.1)
最終 3次元分類ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1.1)
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

精密化空間: REAL / プロトコル: RIGID BODY FIT
得られたモデル

PDB-8pvy:
Cryo-EM structure of the human BRISC dimer complex bound to compound FX-171-C

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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