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- EMDB-17197: Human TPC2 in Complex with Antagonist (S)-SG-094 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-17197
タイトルHuman TPC2 in Complex with Antagonist (S)-SG-094
マップデータ
試料
  • 複合体: Homodimeric complex of human Two-pore channel 2 (TPC2)
    • タンパク質・ペプチド: Two pore channel protein 2
  • リガンド: di-heneicosanoyl phosphatidyl choline
  • リガンド: 2-{[(4-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-glucopyranosyl)oxy]methyl}-4-{[(3beta,9beta,14beta,17beta,25R)-spirost-5-en-3-yl]oxy}butyl 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-glucopyranoside
  • リガンド: (1S)-6-methoxy-2-methyl-7-phenoxy-1-[(4-phenoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline
  • リガンド: 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSHOCHOLINE
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
キーワードTPC2 / two-pore channel / ion channel / inhibitor / homodimer / METAL TRANSPORT
機能・相同性
機能・相同性情報


endosome to lysosome transport of low-density lipoprotein particle / negative regulation of developmental pigmentation / intracellular pH reduction / intracellularly phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate-gated monatomic cation channel activity / NAADP-sensitive calcium-release channel activity / regulation of exocytosis / melanosome membrane / endolysosome membrane / phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate binding / response to vitamin D ...endosome to lysosome transport of low-density lipoprotein particle / negative regulation of developmental pigmentation / intracellular pH reduction / intracellularly phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate-gated monatomic cation channel activity / NAADP-sensitive calcium-release channel activity / regulation of exocytosis / melanosome membrane / endolysosome membrane / phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate binding / response to vitamin D / ligand-gated sodium channel activity / lysosome organization / smooth muscle contraction / monoatomic ion channel complex / voltage-gated calcium channel activity / receptor-mediated endocytosis of virus by host cell / release of sequestered calcium ion into cytosol / sodium ion transmembrane transport / Stimuli-sensing channels / calcium-mediated signaling / calcium channel activity / intracellular calcium ion homeostasis / late endosome membrane / monoatomic ion transmembrane transport / endosome membrane / lysosome / regulation of autophagy / endocytosis involved in viral entry into host cell / lysosomal membrane / protein kinase binding / identical protein binding / cytosol
類似検索 - 分子機能
Two pore channel protein 2 / Voltage-dependent channel domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
Two pore channel protein 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.0 Å
データ登録者Chi G / Pike ACW / Maclean EM / Li H / Mukhopadhyay SMM / Bohstedt T / Wang D / McKinley G / Fernandez-Cid A / Duerr K
資金援助 英国, 1件
OrganizationGrant number国
Wellcome Trust 英国
引用ジャーナル: Structure / 年: 2024
タイトル: Structural basis for inhibition of the lysosomal two-pore channel TPC2 by a small molecule antagonist.
著者: Gamma Chi / Dawid Jaślan / Veronika Kudrina / Julia Böck / Huanyu Li / Ashley C W Pike / Susanne Rautenberg / Einar Krogsaeter / Tina Bohstedt / Dong Wang / Gavin McKinley / Alejandra ...著者: Gamma Chi / Dawid Jaślan / Veronika Kudrina / Julia Böck / Huanyu Li / Ashley C W Pike / Susanne Rautenberg / Einar Krogsaeter / Tina Bohstedt / Dong Wang / Gavin McKinley / Alejandra Fernandez-Cid / Shubhashish M M Mukhopadhyay / Nicola A Burgess-Brown / Marco Keller / Franz Bracher / Christian Grimm / Katharina L Dürr /
要旨: Two pore channels are lysosomal cation channels with crucial roles in tumor angiogenesis and viral release from endosomes. Inhibition of the two-pore channel 2 (TPC2) has emerged as potential ...Two pore channels are lysosomal cation channels with crucial roles in tumor angiogenesis and viral release from endosomes. Inhibition of the two-pore channel 2 (TPC2) has emerged as potential therapeutic strategy for the treatment of cancers and viral infections, including Ebola and COVID-19. Here, we demonstrate that antagonist SG-094, a synthetic analog of the Chinese alkaloid medicine tetrandrine with increased potency and reduced toxicity, induces asymmetrical structural changes leading to a single binding pocket at only one intersubunit interface within the asymmetrical dimer. Supported by functional characterization of mutants by Ca imaging and patch clamp experiments, we identify key residues in S1 and S4 involved in compound binding to the voltage sensing domain II. SG-094 arrests IIS4 in a downward shifted state which prevents pore opening via the IIS4/S5 linker, hence resembling gating modifiers of canonical VGICs. These findings may guide the rational development of new therapeutics antagonizing TPC2 activity.
履歴
登録2023年4月24日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年6月12日-
マップ公開2024年6月12日-
更新2025年7月2日-
現状2025年7月2日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_17197.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_17197.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 300 pix.
= 248.7 Å		0.83 Å/pix.
x 300 pix.
= 248.7 Å		0.83 Å/pix.
x 300 pix.
= 248.7 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.829 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.12
最小 - 最大-0.38211802 - 0.6343333
平均 (標準偏差)0.0022395055 (±0.020754337)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 248.7 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_17197_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_17197_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_17197_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Homodimeric complex of human Two-pore channel 2 (TPC2)

全体名称: Homodimeric complex of human Two-pore channel 2 (TPC2)
要素
  • 複合体: Homodimeric complex of human Two-pore channel 2 (TPC2)
    • タンパク質・ペプチド: Two pore channel protein 2
  • リガンド: di-heneicosanoyl phosphatidyl choline
  • リガンド: 2-{[(4-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-glucopyranosyl)oxy]methyl}-4-{[(3beta,9beta,14beta,17beta,25R)-spirost-5-en-3-yl]oxy}butyl 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-glucopyranoside
  • リガンド: (1S)-6-methoxy-2-methyl-7-phenoxy-1-[(4-phenoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline
  • リガンド: 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSHOCHOLINE
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

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超分子 #1: Homodimeric complex of human Two-pore channel 2 (TPC2)

超分子名称: Homodimeric complex of human Two-pore channel 2 (TPC2)
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 150 KDa

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分子 #1: Two pore channel protein 2

分子名称: Two pore channel protein 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 85.28543 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MAEPQAESEP AAGGARGGGG DWPAGLTTYR SIQVGPGAAA RWDLCIDQAV VFIEDAIQYR SINHRVDASS MWLYRRYYSN VCQRTLSFT IFLILFLAFI ETPSSLTSTA DVRYRAAPWE PPCGLTESVE VLCLLVFAAD LSVKGYLFGW AHFQKNLWLL G YLVVLVVS ...文字列:
MAEPQAESEP AAGGARGGGG DWPAGLTTYR SIQVGPGAAA RWDLCIDQAV VFIEDAIQYR SINHRVDASS MWLYRRYYSN VCQRTLSFT IFLILFLAFI ETPSSLTSTA DVRYRAAPWE PPCGLTESVE VLCLLVFAAD LSVKGYLFGW AHFQKNLWLL G YLVVLVVS LVDWTVSLSL VCHEPLRIRR LLRPFFLLQN SSMMKKTLKC IRWSLPEMAS VGLLLAIHLC LFTMFGMLLF AG GKQDDGQ DRERLTYFQN LPESLTSLLV LLTTANNPDV MIPAYSKNRA YAIFFIVFTV IGSLFLMNLL TAIIYSQFRG YLM KSLQTS LFRRRLGTRA AFEVLSSMVG EGGAFPQAVG VKPQNLLQVL QKVQLDSSHK QAMMEKVRSY GSVLLSAEEF QKLF NELDR SVVKEHPPRP EYQSPFLQSA QFLFGHYYFD YLGNLIALAN LVSICVFLVL DADVLPAERD DFILGILNCV FIVYY LLEM LLKVFALGLR GYLSYPSNVF DGLLTVVLLV LEISTLAVYR LPHPGWRPEM VGLLSLWDMT RMLNMLIVFR FLRIIP SMK PMAVVASTVL GLVQNMRAFG GILVVVYYVF AIIGINLFRG VIVALPGNSS LAPANGSAPC GSFEQLEYWA NNFDDFA AA LVTLWNLMVV NNWQVFLDAY RRYSGPWSKI YFVLWWLVSS VIWVNLFLAL ILENFLHKWD PRSHLQPLAG TPEATYQM T VELLFRDILE EPEEDELTER LSQHPHLWLC R

UniProtKB: Two pore channel protein 2

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分子 #2: di-heneicosanoyl phosphatidyl choline

分子名称: di-heneicosanoyl phosphatidyl choline / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: PLD
分子量理論値: 875.313 Da
Chemical component information

ChemComp-PLD:
di-heneicosanoyl phosphatidyl choline / [O-(1-O,2-O-ジヘニコサノイル-L-グリセロ-3-ホスホ)コリン]アニオン

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分子 #3: 2-{[(4-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-glucopyranosyl)oxy]methyl...

分子名称: 2-{[(4-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-glucopyranosyl)oxy]methyl}-4-{[(3beta,9beta,14beta,17beta,25R)-spirost-5-en-3-yl]oxy}butyl 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-glucopyranoside
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 3 / 式: Q7G
分子量理論値: 1.165315 KDa
Chemical component information

ChemComp-Q7G:
2-{[(4-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-glucopyranosyl)oxy]methyl}-4-{[(3beta,9beta,14beta,17beta,25R)-spirost-5-en-3-yl]oxy}butyl 4-O-alpha-D-glucopyranosyl-alpha-D-glucopyranoside

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分子 #4: (1S)-6-methoxy-2-methyl-7-phenoxy-1-[(4-phenoxyphenyl)methyl]-3,4...

分子名称: (1S)-6-methoxy-2-methyl-7-phenoxy-1-[(4-phenoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: W4E
分子量理論値: 451.556 Da

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分子 #5: 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSHOCHOLINE

分子名称: 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSHOCHOLINE / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 2 / 式: PCF
分子量理論値: 734.039 Da
Chemical component information

ChemComp-PCF:
1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSHOCHOLINE

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分子 #6: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

分子名称: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 6 / 式: Y01
分子量理論値: 486.726 Da
Chemical component information

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 35.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.4 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.0 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 109417
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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