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基本情報
登録情報 | ![]() | |||||||||
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タイトル | Structure of SLC40/ferroportin in complex with synthetic nanobody Sy3 in occluded conformation | |||||||||
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機能・相同性 | ![]() spleen trabecula formation / iron ion export across plasma membrane / Defective SLC40A1 causes hemochromatosis 4 (HFE4) (duodenum) / Defective SLC40A1 causes hemochromatosis 4 (HFE4) (macrophages) / Defective CP causes aceruloplasminemia (ACERULOP) / Metal ion SLC transporters / iron ion transmembrane transport / lymphocyte homeostasis / iron ion transmembrane transporter activity / ferrous iron transmembrane transporter activity ...spleen trabecula formation / iron ion export across plasma membrane / Defective SLC40A1 causes hemochromatosis 4 (HFE4) (duodenum) / Defective SLC40A1 causes hemochromatosis 4 (HFE4) (macrophages) / Defective CP causes aceruloplasminemia (ACERULOP) / Metal ion SLC transporters / iron ion transmembrane transport / lymphocyte homeostasis / iron ion transmembrane transporter activity / ferrous iron transmembrane transporter activity / endothelium development / ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | ![]() ![]() | |||||||||
手法 | ![]() ![]() | |||||||||
![]() | Lehmann EF / Liziczai M / Drozdzyk K / Dutzler R / Manatschal C | |||||||||
資金援助 | ![]()
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![]() | ![]() タイトル: Structures of ferroportin in complex with its specific inhibitor vamifeport. 著者: Elena Farah Lehmann / Márton Liziczai / Katarzyna Drożdżyk / Patrick Altermatt / Cassiano Langini / Vania Manolova / Hanna Sundstrom / Franz Dürrenberger / Raimund Dutzler / Cristina Manatschal / ![]() 要旨: A central regulatory mechanism of iron homeostasis in humans involves ferroportin (FPN), the sole cellular iron exporter, and the peptide hormone hepcidin, which inhibits Fe transport and induces ...A central regulatory mechanism of iron homeostasis in humans involves ferroportin (FPN), the sole cellular iron exporter, and the peptide hormone hepcidin, which inhibits Fe transport and induces internalization and degradation of FPN. Dysregulation of the FPN/hepcidin axis leads to diverse pathological conditions, and consequently, pharmacological compounds that inhibit FPN-mediated iron transport are of high clinical interest. Here, we describe the cryo-electron microscopy structures of human FPN in complex with synthetic nanobodies and vamifeport (VIT-2763), the first clinical-stage oral FPN inhibitor. Vamifeport competes with hepcidin for FPN binding and is currently in clinical development for β-thalassemia and sickle cell disease. The structures display two distinct conformations of FPN, representing outward-facing and occluded states of the transporter. The vamifeport site is located in the center of the protein, where the overlap with hepcidin interactions underlies the competitive relationship between the two molecules. The introduction of point mutations in the binding pocket of vamifeport reduces its affinity to FPN, emphasizing the relevance of the structural data. Together, our study reveals conformational rearrangements of FPN that are of potential relevance for transport, and it provides initial insight into the pharmacological targeting of this unique iron efflux transporter. | |||||||||
履歴 |
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構造の表示
添付画像 |
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ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | ![]() | 21 MB | ![]() | |
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ヘッダ (付随情報) | ![]() ![]() | 15.1 KB 15.1 KB | 表示 表示 | ![]() |
FSC (解像度算出) | ![]() | 8.3 KB | 表示 | ![]() |
画像 | ![]() | 46.4 KB | ||
マスクデータ | ![]() | 22.2 MB | ![]() | |
その他 | ![]() ![]() | 20.7 MB 20.7 MB | ||
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-関連構造データ
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リンク
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「今月の分子」の関連する項目 |
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マップ
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投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.302 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-マスク #1
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_16353_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_16353_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
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試料の構成要素
-全体 : Complex of ferroportin with synthetic nanobody
全体 | 名称: Complex of ferroportin with synthetic nanobody |
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要素 |
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-超分子 #1: Complex of ferroportin with synthetic nanobody
超分子 | 名称: Complex of ferroportin with synthetic nanobody / タイプ: complex / ID: 1 / キメラ: Yes / 親要素: 0 / 含まれる分子: all 詳細: Ferroportin was expressed in human derived HEK cells, whereas the synthetic nanobody was expressed in bacterial cell culture. The two were purified separately and mixed shortly before vitrification |
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由来(天然) | 生物種: ![]() ![]() |
-分子 #1: Solute carrier family 40 member 1
分子 | 名称: Solute carrier family 40 member 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: ![]() ![]() |
分子量 | 理論値: 63.536848 KDa |
組換発現 | 生物種: ![]() ![]() |
配列 | 文字列: MSTRAGDHNR QRGCCGSLAD YLTSAKFLLY LGHSLSTWGD RMWHFAVSVF LVELYGNSLL LTAVYGLVVA GSVLVLGAII GDWVDKNAR LKVAQTSLVV QNVSVILCGI ILMMVFLHKH ELLTMYHGWV LTSCYILIIT IANIANLAST ATAITIQRDW I VVVAGEDR ...文字列: MSTRAGDHNR QRGCCGSLAD YLTSAKFLLY LGHSLSTWGD RMWHFAVSVF LVELYGNSLL LTAVYGLVVA GSVLVLGAII GDWVDKNAR LKVAQTSLVV QNVSVILCGI ILMMVFLHKH ELLTMYHGWV LTSCYILIIT IANIANLAST ATAITIQRDW I VVVAGEDR SKLANMNATI RRIDQLTNIL APMAVGQIMT FGSPVIGCGF ISGWNLVSMC VEYVLLWKVY QKTPALAVKA GL KEEETEL KQLNLHKDTE PKPLEGTHLM GVKDSNIHEL EHEQEPTCAS QMAEPFRTFR DGWVSYYNQP VFLAGMGLAF LYM TVLGFD CITTGYAYTQ GLSGSILSIL MGASAITGIM GTVAFTWLRR KCGLVRTGLI SGLAQLSCLI LCVISVFMPG SPLD LSVSP FEDIRSRFIQ GESITPTKIP EITTEIYMSN GSNSANIVPE TSPESVPIIS VSLLFAGVIA ARIGLWSFDL TVTQL LQEN VIESERGIIN GVQNSMNYLL DLLHFIMVIL APNPEAFGLL VLISVSFVAM GHIMYFRFAQ NTLGNKLFAC GPDAKE VRK ENQANTSVVA LEVLFQG |
-分子 #2: Sybody3
分子 | 名称: Sybody3 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: synthetic construct (人工物) |
分子量 | 理論値: 16.343104 KDa |
組換発現 | 生物種: ![]() ![]() ![]() |
配列 | 文字列: QVQLVESGGG LVQAGGSLRL SCAASGFPVA WNEMRWYRQA PGKEREWVAA IASIGVTTYY ADSVKGRFTI SRDNAKNTVY LQMNSLKPE DTAVYYCNVK DYGMAFWYYD YWGQGTQVTV SAGRAGEQKL ISEEDLNSAV DHHHHHH |
-実験情報
-構造解析
手法 | ![]() |
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![]() | ![]() |
試料の集合状態 | particle |
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試料調製
緩衝液 | pH: 7.5 |
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凍結 | 凍結剤: ETHANE-PROPANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 278 K |
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電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: ![]() |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD![]() |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) 平均電子線量: 66.6 e/Å2 |
実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |