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- PDB-9yha: Cryo-EM structure of IDH1 R132H -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9yha
タイトルCryo-EM structure of IDH1 R132H
要素Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic
キーワードCYTOSOLIC PROTEIN / Dehydrogenase / cellular metabolism / oxidative decarboxylation
機能・相同性
機能・相同性情報


Abnormal conversion of 2-oxoglutarate to 2-hydroxyglutarate / NADPH regeneration / regulation of phospholipid catabolic process / regulation of phospholipid biosynthetic process / NFE2L2 regulating TCA cycle genes / isocitrate metabolic process / isocitrate dehydrogenase (NADP+) / isocitrate dehydrogenase (NADP+) activity / NADPH regeneration / NADP+ metabolic process ...Abnormal conversion of 2-oxoglutarate to 2-hydroxyglutarate / NADPH regeneration / regulation of phospholipid catabolic process / regulation of phospholipid biosynthetic process / NFE2L2 regulating TCA cycle genes / isocitrate metabolic process / isocitrate dehydrogenase (NADP+) / isocitrate dehydrogenase (NADP+) activity / NADPH regeneration / NADP+ metabolic process / 2-oxoglutarate metabolic process / glyoxylate cycle / response to steroid hormone / female gonad development / peroxisomal matrix / tricarboxylic acid cycle / glutathione metabolic process / Peroxisomal protein import / NAD binding / tertiary granule lumen / peroxisome / NADP binding / response to oxidative stress / secretory granule lumen / ficolin-1-rich granule lumen / cadherin binding / Neutrophil degranulation / magnesium ion binding / protein homodimerization activity / mitochondrion / extracellular exosome / extracellular region / identical protein binding / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Isocitrate dehydrogenase NADP-dependent / Isocitrate/isopropylmalate dehydrogenase, conserved site / Isocitrate and isopropylmalate dehydrogenases signature. / Isopropylmalate dehydrogenase-like domain / Isocitrate/isopropylmalate dehydrogenase / Isocitrate/isopropylmalate dehydrogenase
類似検索 - ドメイン・相同性
NADP NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE PHOSPHATE / Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.69 Å
データ登録者Hu, L. / Seo, H.-S. / Dhe-Paganon, S. / Berezuk, A.M. / Tuttle, K.S. / Zhu, X. / Subramaniam, S. / Wu, X.
資金援助 カナダ, 1件
組織認可番号国
Canada Excellence Research Chair Award カナダ
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2026
タイトル: Autopalmitoylation of IDH1-R132H regulates its neomorphic activity in cancer cells.
著者: Lu Hu / Jinyu Lin / Liping Sun / Alison M Berezuk / Katharine S Tuttle / Xing Zhu / Hyuk-Soo Seo / Sirano Dhe-Paganon / Pan Li / Yang Sun / Lisheng Ni / Jianan Zhang / Dazhi Tan / Hiroaki ...著者: Lu Hu / Jinyu Lin / Liping Sun / Alison M Berezuk / Katharine S Tuttle / Xing Zhu / Hyuk-Soo Seo / Sirano Dhe-Paganon / Pan Li / Yang Sun / Lisheng Ni / Jianan Zhang / Dazhi Tan / Hiroaki Wakimoto / Daniel P Cahill / Xiaochen Bai / Xuelian Luo / John M Asara / Sriram Subramaniam / Yibing Shan / Xu Wu /
要旨: Gain-of-function mutations of isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) lead to oncometabolite (R)-2-hydroxyglutarate production, contributing to the tumorigenesis of multiple human cancers. While fatty acid ...Gain-of-function mutations of isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) lead to oncometabolite (R)-2-hydroxyglutarate production, contributing to the tumorigenesis of multiple human cancers. While fatty acid biosynthesis is critical for IDH1-mutant tumor growth, the underlying mechanisms remain unclear. Here, leveraging chemical probes and chemoproteomic profiling, we identified that oncogenic IDH1-R132H is uniquely autopalmitoylated at C269, which is not observed in wild-type IDH1. This modification responds to fatty acids and regulates R132H enzymatic activity by enhancing substrate and cofactor binding, as well as dimerization. Loss of C269 palmitoylation reverses IDH1-R132H-induced metabolic reprogramming and hypermethylation phenotypes and impairs cell transformation. Interestingly, C269 autopalmitoylation occurs within a hydrophobic pocket, targeted by a clinical IDH1-mutant inhibitor (LY3410738). Our study reveals that autopalmitoylation, conferred by the IDH1 mutation, links fatty acid metabolism to the regulation of IDH1 mutant activity and represents a druggable vulnerability in IDH1-mutant cancers.
履歴
登録2025年9月30日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02026年2月4日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年2月4日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年2月4日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年2月4日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年2月4日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年2月4日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02026年2月4日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic
B: Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)97,2064
ポリマ－95,7192
非ポリマー1,4872
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic / IDH / IDH1 / Cytosolic NADP-isocitrate dehydrogenase / IDPc / NADP(+)-specific ICDH / ...IDH / IDH1 / Cytosolic NADP-isocitrate dehydrogenase / IDPc / NADP(+)-specific ICDH / Oxalosuccinate decarboxylase


分子量: 47859.395 Da / 分子数: 2 / 変異: R132H / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: IDH1, PICD / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: O75874, isocitrate dehydrogenase (NADP+)
#2: 化合物 ChemComp-NAP / NADP NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE PHOSPHATE / 2'-MONOPHOSPHOADENOSINE 5'-DIPHOSPHORIBOSE


分子量: 743.405 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H28N7O17P3
研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Human isocitrate dehydrogenase 1 R132H mutant / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Escherichia coli (大腸菌)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 500 nm
撮影電子線照射量: 40 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC粒子像選択
2PHENIX1.21.2_5419モデル精密化
13cryoSPARC３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.69 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 103976 / 対称性のタイプ: POINT
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 88.65 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00246548
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.42768844
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0409958
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00291114
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d10.8845982

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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