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- PDB-9pmw: Structure of HTTQ23-HAP40 complex bound to macrocycles HHL1, HD4 ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9pmw
タイトルStructure of HTTQ23-HAP40 complex bound to macrocycles HHL1, HD4 and HL2
要素
  • 40-kDa huntingtin-associated protein
  • HD4
  • HHL1
  • HL2
  • Huntingtin
キーワードPEPTIDE BINDING PROTEIN / Huntingtin / Macrocycles / Polyglutamine expansion
機能・相同性
機能・相同性情報


vesicle cytoskeletal trafficking / : / positive regulation of CAMKK-AMPK signaling cascade / microtubule-based transport / vocal learning / negative regulation of proteasomal protein catabolic process / regulation of CAMKK-AMPK signaling cascade / positive regulation of mitophagy / profilin binding / positive regulation of cilium assembly ...vesicle cytoskeletal trafficking / : / positive regulation of CAMKK-AMPK signaling cascade / microtubule-based transport / vocal learning / negative regulation of proteasomal protein catabolic process / regulation of CAMKK-AMPK signaling cascade / positive regulation of mitophagy / profilin binding / positive regulation of cilium assembly / retrograde vesicle-mediated transport, Golgi to endoplasmic reticulum / vesicle transport along microtubule / positive regulation of aggrephagy / positive regulation of lipophagy / Golgi organization / dynein intermediate chain binding / dynactin binding / establishment of mitotic spindle orientation / Regulation of MECP2 expression and activity / postsynaptic cytosol / beta-tubulin binding / presynaptic cytosol / heat shock protein binding / phosphoprotein phosphatase activity / inclusion body / centriole / autophagosome / cytoplasmic vesicle membrane / negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway / protein destabilization / kinase binding / p53 binding / late endosome / transmembrane transporter binding / early endosome / nuclear body / positive regulation of apoptotic process / axon / apoptotic process / dendrite / perinuclear region of cytoplasm / endoplasmic reticulum / Golgi apparatus / protein-containing complex / nucleoplasm / identical protein binding / nucleus / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Factor VIII intron 22 protein / Huntingtin / Huntingtin, middle-repeat / Huntingtin family / : / : / : / Huntingtin, N-terminal HEAT / Huntingtin, bridge / Huntingtin, N-terminal HEAT 1 ...Factor VIII intron 22 protein / Huntingtin / Huntingtin, middle-repeat / Huntingtin family / : / : / : / Huntingtin, N-terminal HEAT / Huntingtin, bridge / Huntingtin, N-terminal HEAT 1 / Huntingtin, C-terminal HEAT / Armadillo-like helical / Tetratricopeptide-like helical domain superfamily / Armadillo-type fold
類似検索 - ドメイン・相同性
40-kDa huntingtin-associated protein / Huntingtin
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.1 Å
データ登録者Balakrishnan, S. / Deme, J. / Lea, S.M. / Harding, R.J.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)Intramural Research Program 米国
引用ジャーナル: bioRxiv / 年: 2025
タイトル: High-Affinity, Structure-Validated and Selective Macrocyclic Peptide Tools for Chemical Biology Studies of Huntingtin.
著者: Esther Wolf / Rebeka Fanti / Tatsuya Ikenoue / Justin C Deme / Swati Balakrishnan / Brandon A Keith / Matthew G Alteen / Renu Chandrasekaran / Manisha Yadav / Ritika Bhajiawala / Suzanne ...著者: Esther Wolf / Rebeka Fanti / Tatsuya Ikenoue / Justin C Deme / Swati Balakrishnan / Brandon A Keith / Matthew G Alteen / Renu Chandrasekaran / Manisha Yadav / Ritika Bhajiawala / Suzanne Ackloo / Jia Feng / Mahmoud A Pouladi / Aled M Edwards / Derek Wilson / Susan M Lea / Hiroaki Suga / Rachel J Harding /
要旨: Huntington's disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder caused by a CAG repeat expansion in the () gene, with no disease-modifying therapies currently available. The precise molecular ...Huntington's disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder caused by a CAG repeat expansion in the () gene, with no disease-modifying therapies currently available. The precise molecular function of the HTT protein is unclear, and the lack of selective chemical tools has limited functional studies. We have identified and characterized macrocyclic peptide binders targeting HTT. These binders exhibit low-nanomolar affinity and engage distinct HTT and HTT-HAP40 interfaces, as revealed by hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry and cryo-electron microscopy. Chemoproteomics confirmed selective binding in cell extracts from wildtype but not HTT-null cell lines. HAP40 consistently and stoichiometrically co-purified with HTT across cell lines, including with HTT variants containing different CAG repeat lengths, highlighting the broad presence of the HTT-HAP40 complex.
履歴
登録2025年7月18日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年8月20日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年10月15日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / em_admin
Item: _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
C: HHL1
D: HD4
E: HL2
A: Huntingtin
B: 40-kDa huntingtin-associated protein


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)396,8155
ポリマ－396,8155
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質・ペプチド HHL1


分子量: 2131.497 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 詳細: Macrocycle peptide / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)
#2: タンパク質・ペプチド HD4


分子量: 2024.365 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)
#3: タンパク質・ペプチド HL2


分子量: 1830.160 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) synthetic construct (人工物)
#4: タンパク質 Huntingtin / Huntington disease protein / HD protein


分子量: 349486.375 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: HTT, HD, IT15 / 発現宿主: unidentified baculovirus (ウイルス) / 参照: UniProt: P42858
#5: タンパク質 40-kDa huntingtin-associated protein / HAP40 / CpG island protein / Factor VIII intron 22 protein


分子量: 41342.254 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: F8A1, F8A2, F8A3 / 発現宿主: unidentified baculovirus (ウイルス) / 参照: UniProt: P23610
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプEntity IDParent-ID由来詳細
1HTT Q23 - HAP40 complex with macrocycles HHL1, HD4 and HL2COMPLEX#5, #1-#40MULTIPLE SOURCES
2HTT-HAP40COMPLEX#5, #41RECOMBINANT
3Macrocyclic peptidesCOMPLEX#1-#31NATURALChemically synthesised
分子量
IDEntity assembly-ID値 (°)実験値
110.4 MDaNO
210.391 MDaNO
33
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21Homo sapiens (ヒト)9606
32Homo sapiens (ヒト)9606
43Homo sapiens (ヒト)9606
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21unidentified baculovirus (ウイルス)10469
32unidentified baculovirus (ウイルス)10469
43unidentified baculovirus (ウイルス)10469
緩衝液pH: 7.4
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
125 mMHEPESC8H18N2O4S1
2150 mMSodium chlorideNaCl1
30.025 %w/vCHAPSC8H18N2O4S1
試料濃度: 0.2 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R2/4
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277.15 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 165000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 500 nm
撮影電子線照射量: 51.8 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
電子光学装置エネルギーフィルター名称: TFS Selectris X

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1SIMPLE3.1粒子像選択
2EPU画像取得
4SIMPLE3.1CTF補正
7Cootモデルフィッティング
9UCSF ChimeraXモデル精密化
10cryoSPARC初期オイラー角割当
11cryoSPARC最終オイラー角割当
12cryoSPARC分類
13cryoSPARC３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 988456
3次元再構成解像度: 2.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 230039 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築PDB-ID: 6X90

6x90


PDB chain-ID: A / Accession code: 6X90 / Source name: PDB / タイプ: experimental model

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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