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- PDB-9okg: Cryo-EM structure of human SV2A in complex with levetiracetam -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9okg
タイトルCryo-EM structure of human SV2A in complex with levetiracetam
要素Synaptic vesicle glycoprotein 2A
キーワードMEMBRANE PROTEIN / SLC transporter / SLC22 family / inhibitor
機能・相同性:
機能・相同性情報
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.58 Å
データ登録者Pidathala, S. / Dai, Y. / Lee, C.H.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM143282 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Structural pharmacology of SV2A reveals an allosteric modulation mechanism in the major facilitator superfamily.
著者: Shabareesh Pidathala / Xiao Chen / Yaxin Dai / Long N Nguyen / Christoph Gorgulla / Yiming Niu / Fangyu Liu / Chia-Hsueh Lee /
要旨: The synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A), a member of the major facilitator superfamily (MFS), is a key target for antiseizure medications and a biomarker for synaptic density imaging. Despite its ...The synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A), a member of the major facilitator superfamily (MFS), is a key target for antiseizure medications and a biomarker for synaptic density imaging. Despite its clinical importance, the mechanisms underlying SV2A ligand binding and modulation remain poorly understood. Here, we report sub-3 Å resolution cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of human SV2A in its apo form and in complex with FDA-approved antiseizure medication levetiracetam; PET imaging tracer UCB-J; experimental antiseizure drug padsevonil; and allosteric modulator UCB1244283. We find that levetiracetam and UCB-J induce vestibule occlusion, a hallmark conformational transition of MFS transporters that had not been observed in previous SV2A structures. UCB1244283 binds to an allosteric site and enhances orthosteric ligand engagement by stabilizing the occluded state and slowing ligand dissociation. Notably, padsevonil occupies both orthosteric and allosteric sites, functionally precluding modulation. These findings uncover an allosteric mechanism of regulation and provide a structural framework for the development of modulators targeting SV2A and related MFS transporters.
履歴
登録2025年5月9日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年12月10日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Synaptic vesicle glycoprotein 2A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)67,9922
ポリマ－67,8221
非ポリマー1701
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 Synaptic vesicle glycoprotein 2A


分子量: 67822.164 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#2: 化合物 ChemComp-UKX / (2S)-2-(2-oxidanylidenepyrrolidin-1-yl)butanamide / levetiracetam


分子量: 170.209 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H14N2O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Human SV2A in complex with levetiracetam / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2100 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1100 nm / Cs: 2.7 mm
撮影電子線照射量: 70.5 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
1cryoSPARC粒子像選択
2PHENIXモデル精密化
13cryoSPARC３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.58 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 890424 / 対称性のタイプ: POINT
精密化最高解像度: 2.58 Å
立体化学のターゲット値: REAL-SPACE (WEIGHTED MAP SUM AT ATOM CENTERS)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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