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- PDB-9mek: Structure of the human TWIK-2 potassium channel -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9mek
タイトルStructure of the human TWIK-2 potassium channel
要素Potassium channel subfamily K member 6
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Two-pore potassium channel K2P6 TWIK2 K2P channel
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of lysosome size / Tandem of pore domain in a weak inwardly rectifying K+ channels (TWIK) / Phase 4 - resting membrane potential / potassium ion leak channel activity / regulation of resting membrane potential / inward rectifier potassium channel activity / negative regulation of systemic arterial blood pressure / outward rectifier potassium channel activity / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / potassium channel activity ...regulation of lysosome size / Tandem of pore domain in a weak inwardly rectifying K+ channels (TWIK) / Phase 4 - resting membrane potential / potassium ion leak channel activity / regulation of resting membrane potential / inward rectifier potassium channel activity / negative regulation of systemic arterial blood pressure / outward rectifier potassium channel activity / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / potassium channel activity / voltage-gated potassium channel complex / potassium ion transmembrane transport / potassium ion transport / late endosome membrane / lysosomal membrane / metal ion binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Two pore domain potassium channel, TWIK-2 / Two pore domain potassium channel, TWIK family / Two pore domain potassium channel, TASK family / Two pore domain potassium channel / Potassium channel domain / Ion channel
類似検索 - ドメイン・相同性
HEPTANE / : / Potassium channel subfamily K member 6
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.85 Å
データ登録者Khanra, N.K. / Long, S.B.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM131921 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2025
タイトル: Structure of the human TWIK-2 potassium channel and its inhibition by pimozide.
著者: Nandish K Khanra / Chongyuan Wang / Bryce D Delgado / Stephen B Long /
要旨: The potassium channel TWIK-2 is crucial for ATP-induced activation of the NLRP3 inflammasome in macrophages. The channel is a member of the two-pore domain potassium (K2P) channel superfamily and an ...The potassium channel TWIK-2 is crucial for ATP-induced activation of the NLRP3 inflammasome in macrophages. The channel is a member of the two-pore domain potassium (K2P) channel superfamily and an emerging therapeutic target to mitigate severe inflammatory injury involving NLRP3 activation. We report the cryo-EM structure of human TWIK-2. In comparison to other K2P channels, the structure reveals an unusual "up" conformation of Tyr111 in the selectivity filter and a resulting SF1-P1 pocket behind the filter. Density for acyl chains is present in fenestrations within the transmembrane region that connects the central cavity of the pore to the lipid membrane. Despite its importance as a drug target, limited pharmacological tools are available for TWIK-2. A previous study suggested that the FDA-approved small molecule pimozide might inhibit TWIK-2. Using a reconstituted system, we show that pimozide directly inhibits the channel and we determine a cryo-EM structure of a complex with the drug. Pimozide displaces the acyl chains within the fenestrations and binds below the selectivity filter where it would impede ion permeation. The drug may access its binding site by lateral diffusion in the membrane, suggesting that other hydrophobic small molecules could have utility for inhibiting TWIK-2. The work defines the structure of TWIK-2 and provides a structural foundation for development of more specific inhibitors with potential utility as anti-inflammatory drugs.
履歴
登録2024年12月6日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年4月23日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月23日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月23日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月23日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月23日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月23日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年4月23日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年11月5日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Potassium channel subfamily K member 6
B: Potassium channel subfamily K member 6
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)67,9078
ポリマ－67,5502
非ポリマー3576
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 Potassium channel subfamily K member 6 / Inward rectifying potassium channel protein TWIK-2 / TWIK-originated similarity sequence


分子量: 33775.113 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KCNK6, TOSS, TWIK2 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q9Y257
#2: 化合物
ChemComp-K / POTASSIUM ION


分子量: 39.098 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: K / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-HP6 / HEPTANE


分子量: 100.202 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C7H16 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: TWIK-2 / タイプ: COMPLEX / 詳細: human TWIK-2 potassium channel / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.03374728 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
詳細: 20 mM HEPES, 150 mM KCl, pH 7.5, 0.0025 % LMNG, 0.00025 % CHS, 0.000825 % GDN
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
120 mM2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acidHEPES1
2150 mMPotassium ChlorideKCl1
30.0025 %2,2-didecylpropane-1,3-bis-beta-D-maltopyranosideLMNG1
40.00025 %Cholesteryl HemisuccinateCHS1
50.000825 %glyco-diosgeninGDN1
試料濃度: 6 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES / 詳細: Monodisperse recombinantly purified TWIK2
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 400 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 90 % / 凍結前の試料温度: 277.15 K / 詳細: 3.5 uL sample, blot time = 3.0 sec, blot force = 0

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 165000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 50 µm / アライメント法: ZEMLIN TABLEAU
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 60.76 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
電子光学装置エネルギーフィルター名称: TFS Selectris X / エネルギーフィルタースリット幅: 10 eV

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
2EPU3.8画像取得
4cryoSPARCv4.5.0CTF補正
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 22020573
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 2.85 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 131053 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築B value: 89.3

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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