+データを開く
-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8yvg | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
タイトル | canine immunoproteasome 20S subunit in complex with compound 1 | ||||||
要素 | (Proteasome subunit ...) x 14 | ||||||
キーワード | HYDROLASE / Inhibitor / Complex / Immunoproteasome | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 Activation of NF-kappaB in B cells / Oxygen-dependent proline hydroxylation of Hypoxia-inducible Factor Alpha / Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / Autodegradation of Cdh1 by Cdh1:APC/C / APC/C:Cdc20 mediated degradation of Securin / APC/C:Cdh1 mediated degradation of Cdc20 and other APC/C:Cdh1 targeted proteins in late mitosis/early G1 / Cdc20:Phospho-APC/C mediated degradation of Cyclin A / SCF(Skp2)-mediated degradation of p27/p21 / Degradation of beta-catenin by the destruction complex / Downstream TCR signaling ...Activation of NF-kappaB in B cells / Oxygen-dependent proline hydroxylation of Hypoxia-inducible Factor Alpha / Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / Autodegradation of Cdh1 by Cdh1:APC/C / APC/C:Cdc20 mediated degradation of Securin / APC/C:Cdh1 mediated degradation of Cdc20 and other APC/C:Cdh1 targeted proteins in late mitosis/early G1 / Cdc20:Phospho-APC/C mediated degradation of Cyclin A / SCF(Skp2)-mediated degradation of p27/p21 / Degradation of beta-catenin by the destruction complex / Downstream TCR signaling / Separation of Sister Chromatids / FCERI mediated NF-kB activation / Autodegradation of the E3 ubiquitin ligase COP1 / Regulation of ornithine decarboxylase (ODC) / ABC-family proteins mediated transport / AUF1 (hnRNP D0) binds and destabilizes mRNA / Asymmetric localization of PCP proteins / Degradation of AXIN / Degradation of DVL / Hedgehog ligand biogenesis / Dectin-1 mediated noncanonical NF-kB signaling / CLEC7A (Dectin-1) signaling / Degradation of GLI1 by the proteasome / GLI3 is processed to GLI3R by the proteasome / Hedgehog 'on' state / Regulation of RAS by GAPs / NIK-->noncanonical NF-kB signaling / UCH proteinases / Ub-specific processing proteases / Assembly of the pre-replicative complex / Orc1 removal from chromatin / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / G2/M Checkpoints / Ubiquitin Mediated Degradation of Phosphorylated Cdc25A / Ubiquitin-dependent degradation of Cyclin D / The role of GTSE1 in G2/M progression after G2 checkpoint / FBXL7 down-regulates AURKA during mitotic entry and in early mitosis / Regulation of RUNX2 expression and activity / Regulation of RUNX3 expression and activity / Regulation of PTEN stability and activity / Neddylation / Interleukin-1 signaling / KEAP1-NFE2L2 pathway / GSK3B and BTRC:CUL1-mediated-degradation of NFE2L2 / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation / TNFR2 non-canonical NF-kB pathway / MAPK6/MAPK4 signaling / spermatoproteasome complex / proteasome core complex / immune system process / fat cell differentiation / proteasome endopeptidase complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / proteasomal protein catabolic process / threonine-type endopeptidase activity / T cell proliferation / proteolysis involved in protein catabolic process / P-body / response to virus / cell morphogenesis / endopeptidase activity / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / postsynapse / nucleoplasm / identical protein binding / nucleus / cytoplasm / cytosol 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Canis lupus familiaris (イヌ) | ||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2 Å | ||||||
データ登録者 | Kashima, A. / Arai, Y. | ||||||
資金援助 | 1件
| ||||||
引用 | ジャーナル: Bioorg Med Chem / 年: 2024 タイトル: Optimization of α-amido boronic acids via cryo-electron microscopy analysis: Discovery of a novel highly selective immunoproteasome subunit LMP7 (β5i)/LMP2 (β1i) dual inhibitor. 著者: Yuuki Arai / Hiroaki Shitama / Masahito Yamagishi / Satoshi Ono / Akiko Kashima / Masahiro Hiraizumi / Naoki Tsuda / Koushirou Katayama / Kouji Tanaka / Yuzo Koda / Sayuka Kato / Kei Sakata / ...著者: Yuuki Arai / Hiroaki Shitama / Masahito Yamagishi / Satoshi Ono / Akiko Kashima / Masahiro Hiraizumi / Naoki Tsuda / Koushirou Katayama / Kouji Tanaka / Yuzo Koda / Sayuka Kato / Kei Sakata / Osamu Nureki / Hiroshi Miyazaki / 要旨: The immunoproteasome subunit LMP7 (β5i)/LMP2 (β1i) dual blockade has been reported to suppress B cell differentiation and activation, suggesting that the dual inhibition of LMP7/LMP2 is a promising ...The immunoproteasome subunit LMP7 (β5i)/LMP2 (β1i) dual blockade has been reported to suppress B cell differentiation and activation, suggesting that the dual inhibition of LMP7/LMP2 is a promising approach for treating autoimmune diseases. In contrast, the inhibition of the constitutive proteasome subunit β5c correlates with cytotoxicity against non-immune cells. Therefore, LMP7/LMP2 dual inhibitors with high selectivity over β5c may be desirable for treating autoimmune diseases. In this study, we present the optimization and discovery of α-amido boronic acids using cryo-electron microscopy (cryo-EM). The exploitation of structural differences between the proteasome subunits led to the identification of a highly selective LMP7/LMP2 dual inhibitor 19. Molecular dynamics simulation based on cryo-EM structures of the proteasome subunits complexed with 19 explained the inhibitory activity profile. In mice immunized with 4-hydroxy-3-nitrophenylacetyl conjugated to ovalbumin, results indicate that 19 is orally bioavailable and shows promise as potential treatment for autoimmune diseases. | ||||||
履歴 |
|
-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
---|
-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8yvg.cif.gz | 1.2 MB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
---|---|---|---|---|
PDB形式 | pdb8yvg.ent.gz | 表示 | PDB形式 | |
PDBx/mmJSON形式 | 8yvg.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/yv/8yvg ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/yv/8yvg | HTTPS FTP |
---|
-関連構造データ
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 |
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
非結晶学的対称性 (NCS) | NCSドメイン:
NCSアンサンブル:
|
-要素
-Proteasome subunit ... , 14種, 28分子 MHNIOZPbQJTVUYCDSXGLKRFAEBWa
#1: タンパク質 | 分子量: 26435.977 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8C0NHD1 #2: タンパク質 | 分子量: 27911.912 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8C0TD63 #3: タンパク質 | 分子量: 29524.791 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8C0TIY6 #4: タンパク質 | 分子量: 25927.535 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8C0QRK5 #5: タンパク質 | 分子量: 28484.326 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8C0R9W7 #6: タンパク質 | 分子量: 22808.186 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8C0QE86 #7: タンパク質 | 分子量: 23002.922 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8C0M3N7 #8: タンパク質 | 分子量: 22629.408 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: Q5W416, proteasome endopeptidase complex #9: タンパク質 | 分子量: 26431.156 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8C0N5D2 #10: タンパク質 | 分子量: 29523.564 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8I3PML0 #11: タンパク質 | 分子量: 27418.434 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8C0SR54 #12: タンパク質 | 分子量: 21134.789 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8C0T7K4 #13: タンパク質 | 分子量: 29317.428 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8C0SLB3 #14: タンパク質 | 分子量: 29191.088 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Canis lupus familiaris (イヌ) / 参照: UniProt: A0A8C0MRG6 |
---|
-非ポリマー , 1種, 4分子
#15: 化合物 | ChemComp-A1L0C / [( 分子量: 410.296 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C18H33BN5O5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION |
---|
-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
---|
-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
---|---|
EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: 20S immunoproteasome / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #10, #1-#5, #11, #6-#7, #14, #9, #13 / 由来: NATURAL |
---|---|
由来(天然) | 生物種: Canis lupus familiaris (イヌ) |
緩衝液 | pH: 7.5 |
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
---|---|
顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 1600 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 800 nm |
撮影 | 電子線照射量: 91.875 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) |
-解析
EMソフトウェア | 名称: REFMAC / バージョン: 5.8.0258 / カテゴリ: モデル精密化 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 896501 / 対称性のタイプ: POINT | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
精密化 | 解像度: 2→172.64 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.849 / SU B: 4.167 / SU ML: 0.101 / ESU R: 0.168 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD WITH PHASES
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
溶媒の処理 | 溶媒モデル: PARAMETERS FOR MASK CACLULATION | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
原子変位パラメータ | Biso mean: 44.183 Å2
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
精密化ステップ | サイクル: 1 / 合計: 47948 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
|