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- PDB-8x53: Cryo-EM structure of human gamma-secretase in complex with Abeta46 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8x53
タイトルCryo-EM structure of human gamma-secretase in complex with Abeta46
要素
  • (Gamma-secretase subunit ...) x 2
  • Amyloid-beta precursor protein
  • Nicastrin
  • Presenilin-1
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Intramembrane protease / gamma-secretase / presenilin-1 / MEMBRANE PROTEIN-HYDROLASE complex
機能・相同性
機能・相同性情報


Cajal-Retzius cell differentiation / positive regulation of L-glutamate import across plasma membrane / protein catabolic process at postsynapse / amyloid precursor protein biosynthetic process / positive regulation of coagulation / negative regulation of core promoter binding / gamma-secretase complex / aspartic endopeptidase activity, intramembrane cleaving / short-term synaptic potentiation / positive regulation of amyloid precursor protein biosynthetic process ...Cajal-Retzius cell differentiation / positive regulation of L-glutamate import across plasma membrane / protein catabolic process at postsynapse / amyloid precursor protein biosynthetic process / positive regulation of coagulation / negative regulation of core promoter binding / gamma-secretase complex / aspartic endopeptidase activity, intramembrane cleaving / short-term synaptic potentiation / positive regulation of amyloid precursor protein biosynthetic process / positive regulation of endopeptidase activity / Noncanonical activation of NOTCH3 / sequestering of calcium ion / Notch receptor processing / choline transport / central nervous system myelination / synaptic vesicle targeting / membrane protein intracellular domain proteolysis / negative regulation of axonogenesis / regulation of resting membrane potential / T cell activation involved in immune response / NOTCH4 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / skin morphogenesis / growth factor receptor binding / neural retina development / dorsal/ventral neural tube patterning / regulation of synaptic vesicle cycle / L-glutamate import across plasma membrane / myeloid dendritic cell differentiation / Regulated proteolysis of p75NTR / regulation of phosphorylation / metanephros development / regulation of epidermal growth factor-activated receptor activity / cytosolic mRNA polyadenylation / collateral sprouting in absence of injury / brain morphogenesis / endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis / microglia development / regulation of synapse structure or activity / regulation of Wnt signaling pathway / Formyl peptide receptors bind formyl peptides and many other ligands / axo-dendritic transport / synaptic assembly at neuromuscular junction / nuclear outer membrane / glutamate receptor signaling pathway / locomotion / signaling receptor activator activity / smooth endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis / amyloid precursor protein metabolic process / axon midline choice point recognition / regulation of canonical Wnt signaling pathway / astrocyte activation involved in immune response / aggresome / regulation of long-term synaptic potentiation / regulation of spontaneous synaptic transmission / skeletal system morphogenesis / mating behavior / embryonic limb morphogenesis / NMDA selective glutamate receptor signaling pathway / cell fate specification / ciliary rootlet / myeloid cell homeostasis / regulation of postsynapse organization / azurophil granule membrane / Lysosome Vesicle Biogenesis / PTB domain binding / regulation of neuron projection development / G protein-coupled dopamine receptor signaling pathway / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; アスパラギン酸プロテアーゼ / Golgi-associated vesicle / positive regulation of amyloid fibril formation / neuron remodeling / : / Golgi cisterna membrane / Insertion of tail-anchored proteins into the endoplasmic reticulum membrane / adult behavior / Deregulated CDK5 triggers multiple neurodegenerative pathways in Alzheimer's disease models / positive regulation of receptor recycling / positive regulation of dendritic spine development / mitochondrial transport / positive regulation of catalytic activity / suckling behavior / nuclear envelope lumen / blood vessel development / heart looping / protein glycosylation / dendrite development / COPII-coated ER to Golgi transport vesicle / presynaptic active zone / cerebral cortex cell migration / amyloid precursor protein catabolic process / modulation of excitatory postsynaptic potential / amyloid-beta formation / TRAF6 mediated NF-kB activation / Advanced glycosylation endproduct receptor signaling / negative regulation of apoptotic signaling pathway / neuromuscular process controlling balance / membrane protein ectodomain proteolysis / The NLRP3 inflammasome / regulation of presynapse assembly
類似検索 - 分子機能
Peptidase A22A, presenilin 1 / Gamma-secretase subunit Aph-1 / Gamma-secretase aspartyl protease complex, presenilin enhancer-2 subunit / Aph-1 protein / Presenilin enhancer-2 subunit of gamma secretase / Peptidase A22A, presenilin / Presenilin, C-terminal / Presenilin / Nicastrin / Nicastrin, small lobe ...Peptidase A22A, presenilin 1 / Gamma-secretase subunit Aph-1 / Gamma-secretase aspartyl protease complex, presenilin enhancer-2 subunit / Aph-1 protein / Presenilin enhancer-2 subunit of gamma secretase / Peptidase A22A, presenilin / Presenilin, C-terminal / Presenilin / Nicastrin / Nicastrin, small lobe / Nicastrin / Nicastrin small lobe / Presenilin/signal peptide peptidase / Presenilin, signal peptide peptidase, family / Amyloidogenic glycoprotein, copper-binding / Amyloidogenic glycoprotein, copper-binding domain conserved site / Amyloidogenic glycoprotein, copper-binding domain superfamily / Copper-binding of amyloid precursor, CuBD / Amyloid precursor protein (APP) copper-binding (CuBD) domain signature. / Amyloidogenic glycoprotein, amyloid-beta peptide superfamily / Beta-amyloid peptide (beta-APP) / Amyloidogenic glycoprotein, amyloid-beta peptide / Beta-amyloid precursor protein C-terminal / Amyloidogenic glycoprotein, intracellular domain, conserved site / Beta-amyloid precursor protein C-terminus / Amyloid precursor protein (APP) intracellular domain signature. / Amyloid precursor protein (APP) E1 domain profile. / Amyloid precursor protein (APP) E2 domain profile. / Amyloidogenic glycoprotein, extracellular / Amyloidogenic glycoprotein, heparin-binding / Amyloidogenic glycoprotein, E2 domain / E2 domain superfamily / Amyloidogenic glycoprotein, heparin-binding domain superfamily / Amyloid A4 N-terminal heparin-binding / E2 domain of amyloid precursor protein / amyloid A4 / Amyloidogenic glycoprotein / Proteinase inhibitor I2, Kunitz, conserved site / Pancreatic trypsin inhibitor (Kunitz) family signature. / BPTI/Kunitz family of serine protease inhibitors. / Pancreatic trypsin inhibitor Kunitz domain / Kunitz/Bovine pancreatic trypsin inhibitor domain / Pancreatic trypsin inhibitor (Kunitz) family profile. / Pancreatic trypsin inhibitor Kunitz domain superfamily / PH-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
CHOLESTEROL / 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / Amyloid-beta precursor protein / Presenilin-1 / Nicastrin / Gamma-secretase subunit APH-1A / Gamma-secretase subunit PEN-2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3 Å
データ登録者Guo, X. / Yan, C. / Lei, J. / Zhou, R. / Shi, Y.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
National Basic Research Program of China (973 Program)2020YFA0509300 中国
引用ジャーナル: Science / 年: 2024
タイトル: Molecular mechanism of substrate recognition and cleavage by human γ-secretase.
著者: Xuefei Guo / Haotian Li / Chuangye Yan / Jianlin Lei / Rui Zhou / Yigong Shi /
要旨: Successive cleavages of amyloid precursor protein C-terminal fragment with 99 residues (APP-C99) by γ-secretase result in amyloid-β (Aβ) peptides of varying lengths. Most cleavages have a step ...Successive cleavages of amyloid precursor protein C-terminal fragment with 99 residues (APP-C99) by γ-secretase result in amyloid-β (Aβ) peptides of varying lengths. Most cleavages have a step size of three residues. To elucidate the underlying mechanism, we determined the atomic structures of human γ-secretase bound individually to APP-C99, Aβ49, Aβ46, and Aβ43. In all cases, the substrate displays the same structural features: a transmembrane α-helix, a three-residue linker, and a β-strand that forms a hybrid β-sheet with presenilin 1 (PS1). Proteolytic cleavage occurs just ahead of the substrate β-strand. Each cleavage is followed by unwinding and translocation of the substrate α-helix by one turn and the formation of a new β-strand. This mechanism is consistent with existing biochemical data and may explain the cleavages of other substrates by γ-secretase.
履歴
登録2023年11月16日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBC
改定 1.02024年5月29日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年6月19日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Nicastrin
B: Presenilin-1
C: Gamma-secretase subunit APH-1A
D: Gamma-secretase subunit PEN-2
E: Amyloid-beta precursor protein
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)189,15022
ポリマ－181,6465
非ポリマー7,50417
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 2種, 2分子 AB

#1: タンパク質 Nicastrin


分子量: 78483.570 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: NCSTN, KIAA0253, UNQ1874/PRO4317 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q92542
#2: タンパク質 Presenilin-1 / PS-1 / Protein S182


分子量: 52713.535 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PSEN1, AD3, PS1, PSNL1 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: P49768, 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; アスパラギン酸プロテアーゼ

-
Gamma-secretase subunit ... , 2種, 2分子 CD

#3: タンパク質 Gamma-secretase subunit APH-1A / APH-1a / Aph-1alpha / Presenilin-stabilization factor


分子量: 29017.943 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: APH1A, PSF, CGI-78, UNQ579/PRO1141 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q96BI3
#4: タンパク質 Gamma-secretase subunit PEN-2 / Presenilin enhancer protein 2


分子量: 16498.680 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PSENEN, PEN2, MDS033 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q9NZ42

-
タンパク質・ペプチド , 1種, 1分子 E

#5: タンパク質・ペプチド Amyloid-beta precursor protein / APP / ABPP / APPI / Alzheimer disease amyloid A4 protein homolog / Alzheimer disease amyloid ...APP / ABPP / APPI / Alzheimer disease amyloid A4 protein homolog / Alzheimer disease amyloid protein / Amyloid precursor protein / Amyloid-beta (A4) precursor protein / Amyloid-beta A4 protein / Cerebral vascular amyloid peptide / CVAP / PreA4 / Protease nexin-II / PN-II


分子量: 4932.610 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P05067

-
糖 , 3種, 12分子

#6: 多糖
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 424.401 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成
記述子タイププログラム
DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{}}LINUCSPDB-CARE
#7: 多糖 beta-D-mannopyranose-(1-3)-[beta-D-mannopyranose-(1-6)]beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2- ...beta-D-mannopyranose-(1-3)-[beta-D-mannopyranose-(1-6)]beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 910.823 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DManpb1-3[DManpb1-6]DManpb1-4DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/2,5,4/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O][a1122h-1b_1-5]/1-1-2-2-2/a4-b1_b4-c1_c3-d1_c6-e1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-Manp]{[(3+1)][b-D-Manp]{}[(6+1)][b-D-Manp]{}}}}LINUCSPDB-CARE
#8: 糖
ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

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非ポリマー , 2種, 5分子

#9: 化合物 ChemComp-PC1 / 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / 3-SN-PHOSPHATIDYLCHOLINE


分子量: 790.145 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C44H88NO8P / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: リン脂質*YM
#10: 化合物 ChemComp-CLR / CHOLESTEROL / コレステロ-ル


分子量: 386.654 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H46O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Human gamma-secretase in complex with Abeta46 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#5 / 由来: RECOMBINANT
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.4
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1500 nm
撮影電子線照射量: 50 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 1447171 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00411346
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.59415470
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d11.9761772
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0421860
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0041857

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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