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基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8w2l | ||||||||||||||||||
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タイトル | TRPM7 structure in complex with anticancer agent CCT128930 in closed state | ||||||||||||||||||
![]() | Green fluorescent protein,Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 | ||||||||||||||||||
![]() | MEMBRANE PROTEIN / transient receptor potential M family member 7 / TRP / channel / TRPM7 / TRP channels / CCT128930 | ||||||||||||||||||
機能・相同性 | ![]() intracellular magnesium ion homeostasis / calcium-dependent cell-matrix adhesion / varicosity / TRP channels / actomyosin structure organization / myosin binding / monoatomic cation transmembrane transport / necroptotic process / monoatomic cation channel activity / ruffle ...intracellular magnesium ion homeostasis / calcium-dependent cell-matrix adhesion / varicosity / TRP channels / actomyosin structure organization / myosin binding / monoatomic cation transmembrane transport / necroptotic process / monoatomic cation channel activity / ruffle / bioluminescence / generation of precursor metabolites and energy / protein tetramerization / calcium channel activity / memory / synaptic vesicle membrane / calcium ion transport / kinase activity / actin binding / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / phosphorylation / positive regulation of apoptotic process / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / neuronal cell body / ATP binding / metal ion binding / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | ||||||||||||||||||
生物種 | ![]() ![]() ![]() ![]() | ||||||||||||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.45 Å | ||||||||||||||||||
![]() | Nadezhdin, K.D. / Sobolevsky, A.I. | ||||||||||||||||||
資金援助 | ![]() ![]()
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![]() | ![]() タイトル: Structural basis of selective TRPM7 inhibition by the anticancer agent CCT128930. 著者: Kirill D Nadezhdin / Leonor Correia / Alexey Shalygin / Muhammed Aktolun / Arthur Neuberger / Thomas Gudermann / Maria G Kurnikova / Vladimir Chubanov / Alexander I Sobolevsky / ![]() ![]() 要旨: TRP channels are implicated in various diseases, but high structural similarity between them makes selective pharmacological modulation challenging. Here, we study the molecular mechanism underlying ...TRP channels are implicated in various diseases, but high structural similarity between them makes selective pharmacological modulation challenging. Here, we study the molecular mechanism underlying specific inhibition of the TRPM7 channel, which is essential for cancer cell proliferation, by the anticancer agent CCT128930 (CCT). Using cryo-EM, functional analysis, and MD simulations, we show that CCT binds to a vanilloid-like (VL) site, stabilizing TRPM7 in the closed non-conducting state. Similar to other allosteric inhibitors of TRPM7, NS8593 and VER155008, binding of CCT is accompanied by displacement of a lipid that resides in the VL site in the apo condition. Moreover, we demonstrate the principal role of several residues in the VL site enabling CCT to inhibit TRPM7 without impacting the homologous TRPM6 channel. Hence, our results uncover the central role of the VL site for the selective interaction of TRPM7 with small molecules that can be explored in future drug design. | ||||||||||||||||||
履歴 |
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構造の表示
構造ビューア | 分子: ![]() ![]() |
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ダウンロードとリンク
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ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | ![]() | 821.7 KB | 表示 | ![]() |
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PDB形式 | ![]() | 659 KB | 表示 | ![]() |
PDBx/mmJSON形式 | ![]() | ツリー表示 | ![]() | |
その他 | ![]() |
-検証レポート
文書・要旨 | ![]() | 2.6 MB | 表示 | ![]() |
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文書・詳細版 | ![]() | 2.6 MB | 表示 | |
XML形式データ | ![]() | 138.7 KB | 表示 | |
CIF形式データ | ![]() | 197.3 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | ![]() 43751MC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 ( |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性 ![]() |
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リンク
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集合体
登録構造単位 | ![]()
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1 |
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要素
-タンパク質 , 1種, 4分子 ABCD
#1: タンパク質 | 分子量: 175756.250 Da / 分子数: 4 / 断片: residues 3-1280 of the TRPM7 channel / 由来タイプ: 組換発現 由来: (組換発現) ![]() ![]() ![]() ![]() 遺伝子: GFP, Trpm7, Chak, Ltrpc7 / 発現宿主: ![]() 参照: UniProt: P42212, UniProt: Q923J1, non-specific serine/threonine protein kinase |
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-非ポリマー , 6種, 229分子 ![](data/chem/img/POV.gif)
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![](data/chem/img/M05.gif)
![](data/chem/img/DU0.gif)
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![](data/chem/img/HOH.gif)
#2: 化合物 | ChemComp-POV / ( #3: 化合物 | ChemComp-CLR / #4: 化合物 | ChemComp-M05 / #5: 化合物 | ChemComp-DU0 / #6: 化合物 | ChemComp-CA / | #7: 水 | ChemComp-HOH / | |
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-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
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試料調製
構成要素 | 名称: Complex of TRPM7 with antagonist CCT128930 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: MULTIPLE SOURCES | ||||||||||||||||||||
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分子量 | 値: 0.7 MDa / 実験値: NO | ||||||||||||||||||||
緩衝液 | pH: 8 | ||||||||||||||||||||
緩衝液成分 |
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試料 | 濃度: 1.9 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES | ||||||||||||||||||||
試料支持 | グリッドの材料: GOLD / グリッドのタイプ: UltrAuFoil R1.2/1.3 | ||||||||||||||||||||
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE |
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電子顕微鏡撮影
実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: TFS KRIOS |
電子銃 | 電子線源: ![]() |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 1500 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 750 nm |
撮影 | 電子線照射量: 60 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) |
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解析
EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 2.45 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 433041 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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