[日本語] English
万見
- PDB-8ofi: Ivabradine bound to HCN4 channel -

+
データを開く


IDまたはキーワード:

読み込み中...

-
基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8ofi
タイトルIvabradine bound to HCN4 channel
要素Potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4
キーワードMEMBRANE PROTEIN / HCN channels / ivabradine / ion transport / drug / hearth / hcn4
機能・相同性:
機能・相同性情報
生物種Oryctolagus cuniculus (ウサギ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.6 Å
データ登録者Saponaro, A. / Chaves-Sanjuan, A. / Sharifzadeh, A.S. / Clarke, O.B. / Marabelli, C. / Bolognesi, M. / Thiel, G. / Moroni, A.
資金援助 フランス, イタリア, European Union, 米国, 6件
組織認可番号国
Leducq FoundationTNE19CVD03 フランス
Fondazione CARIPLO2018-0231 イタリア
European Research Council (ERC)ERC Advanced grant noMAGIC 695078European Union
National Institutes of Health/National Center for Research Resources (NIH/NCRR)NIH grants R01-NS109366 米国
National Institutes of Health/National Center for Research Resources (NIH/NCRR)P41-GM116799 米国
National Institutes of Health/National Center for Research Resources (NIH/NCRR)R01-GM107462 via Type a message 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2024
タイトル: Structural determinants of ivabradine block of the open pore of HCN4.
著者: Andrea Saponaro / Jan H Krumbach / Antonio Chaves-Sanjuan / Atiyeh Sadat Sharifzadeh / Alessandro Porro / Roberta Castelli / Kay Hamacher / Martino Bolognesi / Dario DiFrancesco / Oliver B ...著者: Andrea Saponaro / Jan H Krumbach / Antonio Chaves-Sanjuan / Atiyeh Sadat Sharifzadeh / Alessandro Porro / Roberta Castelli / Kay Hamacher / Martino Bolognesi / Dario DiFrancesco / Oliver B Clarke / Gerhard Thiel / Anna Moroni /
要旨: HCN1-4 channels are the molecular determinants of the I/I current that crucially regulates cardiac and neuronal cell excitability. HCN dysfunctions lead to sinoatrial block (HCN4), epilepsy (HCN1), ...HCN1-4 channels are the molecular determinants of the I/I current that crucially regulates cardiac and neuronal cell excitability. HCN dysfunctions lead to sinoatrial block (HCN4), epilepsy (HCN1), and chronic pain (HCN2), widespread medical conditions awaiting subtype-specific treatments. Here, we address the problem by solving the cryo-EM structure of HCN4 in complex with ivabradine, to date the only HCN-specific drug on the market. Our data show ivabradine bound inside the open pore at 3 Å resolution. The structure unambiguously proves that Y507 and I511 on S6 are the molecular determinants of ivabradine binding to the inner cavity, while F510, pointing outside the pore, indirectly contributes to the block by controlling Y507. Cysteine 479, unique to the HCN selectivity filter (SF), accelerates the kinetics of block. Molecular dynamics simulations further reveal that ivabradine blocks the permeating ion inside the SF by electrostatic repulsion, a mechanism previously proposed for quaternary ammonium ions.
履歴
登録2023年3月15日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02024年8月14日Provider: repository / タイプ: Initial release

-
構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

-
集合体

登録構造単位
A: Potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4
B: Potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4
C: Potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4
D: Potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)394,5595
ポリマ－394,0914
非ポリマー4691
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

-
要素

#1: タンパク質
Potassium/sodium hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel 4


分子量: 98522.727 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Oryctolagus cuniculus (ウサギ) / 遺伝子: HCN4, HAC4 / 細胞株 (発現宿主): HEK293F / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
#2: 化合物 ChemComp-VNZ / Ivabradine / 3-[3-[[(7S)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-methyl-amino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-4-one / 3-[3-[[(7S)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]methyl-methyl-amino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-4-one


分子量: 468.585 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H36N2O5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

-
実験情報

-
実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

-
試料調製

構成要素名称: HCN4 / タイプ: COMPLEX / 詳細: HCN4 / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.4 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Oryctolagus cuniculus (ウサギ)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7
緩衝液成分濃度: 200 mM / 名称: sodium chloride / 式: NaCl
試料濃度: 0.5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持詳細: 30mA / グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R0.6/1
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 302 K

-
電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 105000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2300 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1000 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 50 µm
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影平均露光時間: 1.7 sec. / 電子線照射量: 40 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 31670
画像スキャン横: 6000 / 縦: 4000

-
解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1RELION3.1粒子像選択
2Warp粒子像選択
3EPU画像取得
5CTFFIND4.1.10CTF補正
8UCSF Chimeraモデルフィッティング
10Cootモデル精密化
11PHENIXモデル精密化
13cryoSPARC最終オイラー角割当
14cryoSPARC分類
15cryoSPARC３次元再構成
CTF補正タイプ: NONE
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 89136 / クラス平均像の数: 1 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築PDB-ID: 7NMN

7nmn


Accession code: 7NMN / Source name: PDB / タイプ: experimental model
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00516557
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.82222388
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d13.2786151
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0512450
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0032826

+
万見について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る