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- PDB-8fo8: Cryo-EM structure of Rab29-LRRK2 complex in the LRRK2 dimer state -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8fo8
タイトルCryo-EM structure of Rab29-LRRK2 complex in the LRRK2 dimer state
要素
  • Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2
  • Ras-related protein Rab-7L1
キーワードHYDROLASE / Cryo-EM / Parkinson's disease / Kinase / LRRK2 / Rab GTPases / Activation
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of motile cilium assembly / protein localization to ciliary membrane / caveola neck / : / beta-catenin destruction complex binding / regulation of branching morphogenesis of a nerve / Wnt signalosome assembly / negative regulation of motile cilium assembly / regulation of kidney size / regulation of cell projection organization ...regulation of motile cilium assembly / protein localization to ciliary membrane / caveola neck / : / beta-catenin destruction complex binding / regulation of branching morphogenesis of a nerve / Wnt signalosome assembly / negative regulation of motile cilium assembly / regulation of kidney size / regulation of cell projection organization / tangential migration from the subventricular zone to the olfactory bulb / GTP-dependent protein kinase activity / regulation of SNARE complex assembly / regulation of neuroblast proliferation / regulation of ER to Golgi vesicle-mediated transport / protein localization to endoplasmic reticulum exit site / peroxidase inhibitor activity / negative regulation of late endosome to lysosome transport / regulation of mitochondrial depolarization / : / positive regulation of dopamine receptor signaling pathway / amphisome / regulation of synaptic vesicle transport / : / regulation of CAMKK-AMPK signaling cascade / co-receptor binding / negative regulation of GTPase activity / host-mediated perturbation of viral process / regulation of dopamine receptor signaling pathway / positive regulation of intracellular protein transport / cellular response to curcumin / positive regulation of microglial cell activation / regulation of retrograde transport, endosome to Golgi / regulation of neuron maturation / cytoplasmic side of mitochondrial outer membrane / negative regulation of autophagosome assembly / olfactory bulb development / positive regulation of synaptic vesicle endocytosis / regulation of cAMP/PKA signal transduction / JUN kinase kinase kinase activity / RAB geranylgeranylation / multivesicular body, internal vesicle / negative regulation of excitatory postsynaptic potential / striatum development / neuron projection arborization / regulation of dendritic spine morphogenesis / cis-Golgi network / melanosome organization / mitochondrion localization / protein localization to mitochondrion / positive regulation of T cell receptor signaling pathway / cellular response to dopamine / positive regulation of mitochondrial outer membrane permeabilization involved in apoptotic signaling pathway / endoplasmic reticulum organization / positive regulation of protein autoubiquitination / negative regulation of protein processing / Wnt signalosome / vacuole / positive regulation of programmed cell death / GTP metabolic process / retrograde transport, endosome to Golgi / kinase activator activity / cellular detoxification / regulation of canonical Wnt signaling pathway / protein localization to membrane / syntaxin-1 binding / regulation of reactive oxygen species metabolic process / Golgi-associated vesicle / PTK6 promotes HIF1A stabilization / negative regulation of macroautophagy / lysosome organization / clathrin binding / regulation of mitochondrial fission / intracellular distribution of mitochondria / regulation of synaptic vesicle exocytosis / Lewy body / regulation of locomotion / protein kinase A binding / Golgi organization / neuromuscular junction development / intracellular vesicle / microvillus / autolysosome / exploration behavior / positive regulation of receptor recycling / locomotory exploration behavior / dynein complex binding / endoplasmic reticulum exit site / negative regulation of Notch signaling pathway / MAP kinase kinase kinase activity / regulation of synaptic vesicle endocytosis / canonical Wnt signaling pathway / kinesin binding / negative regulation of endoplasmic reticulum stress-induced intrinsic apoptotic signaling pathway / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / Rho protein signal transduction / presynaptic cytosol / neuron projection morphogenesis / phagocytic vesicle / JNK cascade
類似検索 - 分子機能
Ras-related protein Rab29/Rab38/Rab32 / : / : / : / LRRK2 ARM repeat / LRRK2 ANK repeat / LRRK2 beta propeller / : / : / C-terminal of Roc, COR-B domain ...Ras-related protein Rab29/Rab38/Rab32 / : / : / : / LRRK2 ARM repeat / LRRK2 ANK repeat / LRRK2 beta propeller / : / : / C-terminal of Roc, COR-B domain / C-terminal of Roc (COR) domain / C-terminal of Roc, COR-A domain / Ras of Complex, Roc, domain of DAPkinase / Roc domain profile. / Roc domain / Small GTPase Rab domain profile. / Leucine-rich repeats, bacterial type / Leucine rich repeat / Leucine-rich repeat, typical subtype / Leucine-rich repeats, typical (most populated) subfamily / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / Leucine-rich repeat profile. / Leucine-rich repeat / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Leucine-rich repeat domain superfamily / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Armadillo-like helical / Small GTP-binding protein domain / Armadillo-type fold / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / Ras-related protein Rab-29 / Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.88 Å
データ登録者Zhu, H. / Sun, J.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R00HL143037 米国
引用
ジャーナル: Science / 年: 2023
タイトル: Rab29-dependent asymmetrical activation of leucine-rich repeat kinase 2.
著者: Hanwen Zhu / Francesca Tonelli / Martin Turk / Alan Prescott / Dario R Alessi / Ji Sun /
要旨: Gain-of-function mutations in , which encodes the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), are the most common genetic cause of late-onset Parkinson's disease. LRRK2 is recruited to membrane organelles ...Gain-of-function mutations in , which encodes the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), are the most common genetic cause of late-onset Parkinson's disease. LRRK2 is recruited to membrane organelles and activated by Rab29, a Rab guanosine triphosphatase encoded in the locus. We present cryo-electron microscopy structures of Rab29-LRRK2 complexes in three oligomeric states, providing key snapshots during LRRK2 recruitment and activation. Rab29 induces an unexpected tetrameric assembly of LRRK2, formed by two kinase-active central protomers and two kinase-inactive peripheral protomers. The central protomers resemble the active-like state trapped by the type I kinase inhibitor DNL201, a compound that underwent a phase 1 clinical trial. Our work reveals the structural mechanism of LRRK2 spatial regulation and provides insights into LRRK2 inhibitor design for Parkinson's disease treatment.
#1: ジャーナル: bioRxiv / 年: 2022
タイトル: Structural basis of human LRRK2 membrane recruitment and activation
著者: Zhu, H. / Tonelli, F. / Alessi, D. / Sun, J.
履歴
登録2022年12月29日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年1月3日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Ras-related protein Rab-7L1
B: Ras-related protein Rab-7L1
C: Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2
E: Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)615,2348
ポリマ－613,3334
非ポリマー1,9014
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Ras-related protein Rab-7L1 / Rab-7-like protein 1 / Ras-related protein Rab-29


分子量: 20239.076 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: RAB29, RAB7L1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: O14966
#2: タンパク質 Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 / Dardarin


分子量: 286427.656 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: LRRK2, PARK8 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト)
参照: UniProt: Q5S007, non-specific serine/threonine protein kinase, 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与
#3: 化合物 ChemComp-GDP / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE


タイプ: RNA linking / 分子量: 443.201 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O11P2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: GDP, エネルギー貯蔵分子*YM
#4: 化合物 ChemComp-ATP / ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE


分子量: 507.181 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H16N5O13P3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: ATP, エネルギー貯蔵分子*YM
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Rab29-LRRK2 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 8
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 600 nm
撮影電子線照射量: 58.8 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
4GctfCTF補正
13cryoSPARC３次元再構成
CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 3.88 Å / 解像度の算出法: OTHER / 粒子像の数: 96502 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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