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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8etm | |||||||||
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タイトル | Human triacylglycerol synthesizing enzyme DGAT1 in complex with DGAT1IN1 inhibitor | |||||||||
要素 | Diacylglycerol O-acyltransferase 1 | |||||||||
キーワード | TRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / triglyceride biosynthesis / lipid storage / lipid metabolism / membrane protein / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 retinol O-fatty-acyltransferase / 2-acylglycerol O-acyltransferase activity / retinol O-fatty-acyltransferase activity / monoacylglycerol biosynthetic process / Triglyceride biosynthesis / diacylglycerol metabolic process / triglyceride biosynthetic process / Acyl chain remodeling of DAG and TAG / long-chain fatty-acyl-CoA metabolic process / diacylglycerol O-acyltransferase ...retinol O-fatty-acyltransferase / 2-acylglycerol O-acyltransferase activity / retinol O-fatty-acyltransferase activity / monoacylglycerol biosynthetic process / Triglyceride biosynthesis / diacylglycerol metabolic process / triglyceride biosynthetic process / Acyl chain remodeling of DAG and TAG / long-chain fatty-acyl-CoA metabolic process / diacylglycerol O-acyltransferase / diacylglycerol O-acyltransferase activity / very-low-density lipoprotein particle assembly / lipid storage / triglyceride metabolic process / acyltransferase activity / fatty acid homeostasis / specific granule membrane / Neutrophil degranulation / endoplasmic reticulum membrane / identical protein binding / membrane / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å | |||||||||
データ登録者 | Sui, X. / Kun, W. / Walther, T. / Farese, R. / Liao, M. | |||||||||
資金援助 | 米国, 2件
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引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023 タイトル: Mechanism of action for small-molecule inhibitors of triacylglycerol synthesis. 著者: Xuewu Sui / Kun Wang / Kangkang Song / Chen Xu / Jiunn Song / Chia-Wei Lee / Maofu Liao / Robert V Farese / Tobias C Walther / 要旨: Inhibitors of triacylglycerol (TG) synthesis have been developed to treat metabolism-related diseases, but we know little about their mechanisms of action. Here, we report cryo-EM structures of the ...Inhibitors of triacylglycerol (TG) synthesis have been developed to treat metabolism-related diseases, but we know little about their mechanisms of action. Here, we report cryo-EM structures of the TG-synthesis enzyme acyl-CoA:diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1), a membrane bound O-acyltransferase (MBOAT), in complex with two different inhibitors, T863 and DGAT1IN1. Each inhibitor binds DGAT1's fatty acyl-CoA substrate binding tunnel that opens to the cytoplasmic side of the ER. T863 blocks access to the tunnel entrance, whereas DGAT1IN1 extends further into the enzyme, with an amide group interacting with more deeply buried catalytic residues. A survey of DGAT1 inhibitors revealed that this amide group may serve as a common pharmacophore for inhibition of MBOATs. The inhibitors were minimally active against the related MBOAT acyl-CoA:cholesterol acyltransferase 1 (ACAT1), yet a single-residue mutation sensitized ACAT1 for inhibition. Collectively, our studies provide a structural foundation for developing DGAT1 and other MBOAT inhibitors. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8etm.cif.gz | 157.8 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8etm.ent.gz | 124.4 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 8etm.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 8etm_validation.pdf.gz | 1.4 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 8etm_full_validation.pdf.gz | 1.4 MB | 表示 | |
XML形式データ | 8etm_validation.xml.gz | 35.4 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 8etm_validation.cif.gz | 50.3 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/et/8etm ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/et/8etm | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 28594MC 8esmC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
#1: タンパク質 | 分子量: 55339.133 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: DGAT1, AGRP1, DGAT / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) 参照: UniProt: O75907, diacylglycerol O-acyltransferase, retinol O-fatty-acyltransferase #2: 化合物 | 研究の焦点であるリガンドがあるか | Y | |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: CryoEM density of human diacylglycerol O-acyltransferase 1 in complex with DGAT1IN1 inhibitor タイプ: COMPLEX 詳細: CryoEM density of human diacylglycerol O-acyltransferase 1 in complex with DGAT1IN1 inhibitor Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT |
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分子量 | 実験値: NO |
由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
由来(組換発現) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) / プラスミド: pFasBacMam |
緩衝液 | pH: 7.5 |
試料 | 濃度: 5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES / 詳細: Protein sample was monodisperse. |
急速凍結 | 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 90 % |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 3500 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 1500 nm |
撮影 | 電子線照射量: 50 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) |
-解析
ソフトウェア | 名称: PHENIX / バージョン: 1.16_3549: / 分類: 精密化 | ||||||||||||||||||||||||
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CTF補正 | タイプ: NONE | ||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 14446 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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