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万見
- EMDB-70564: Cryo-EM structure of human SV2A in complex with UCBJ -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-70564
タイトルCryo-EM structure of human SV2A in complex with UCBJ
マップデータ
試料
  • 複合体: Human SV2A in complex with UCBJ
    • タンパク質・ペプチド: Synaptic vesicle glycoprotein 2A
  • リガンド: (4R)-1-[(3-methylpyridin-4-yl)methyl]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-one
キーワードSLC transporter / SLC22 family / MEMBRANE PROTEIN / ligand binding
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.39 Å
データ登録者Pidathala S / Dai Y / Lee CH
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM143282 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Structural pharmacology of SV2A reveals an allosteric modulation mechanism in the major facilitator superfamily.
著者: Shabareesh Pidathala / Xiao Chen / Yaxin Dai / Long N Nguyen / Christoph Gorgulla / Yiming Niu / Fangyu Liu / Chia-Hsueh Lee /
要旨: The synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A), a member of the major facilitator superfamily (MFS), is a key target for antiseizure medications and a biomarker for synaptic density imaging. Despite its ...The synaptic vesicle glycoprotein 2A (SV2A), a member of the major facilitator superfamily (MFS), is a key target for antiseizure medications and a biomarker for synaptic density imaging. Despite its clinical importance, the mechanisms underlying SV2A ligand binding and modulation remain poorly understood. Here, we report sub-3 Å resolution cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of human SV2A in its apo form and in complex with FDA-approved antiseizure medication levetiracetam; PET imaging tracer UCB-J; experimental antiseizure drug padsevonil; and allosteric modulator UCB1244283. We find that levetiracetam and UCB-J induce vestibule occlusion, a hallmark conformational transition of MFS transporters that had not been observed in previous SV2A structures. UCB1244283 binds to an allosteric site and enhances orthosteric ligand engagement by stabilizing the occluded state and slowing ligand dissociation. Notably, padsevonil occupies both orthosteric and allosteric sites, functionally precluding modulation. These findings uncover an allosteric mechanism of regulation and provide a structural framework for the development of modulators targeting SV2A and related MFS transporters.
履歴
登録2025年5月9日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年12月10日-
マップ公開2025年12月10日-
更新2025年12月10日-
現状2025年12月10日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_70564.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_70564.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.65 Å/pix.
x 384 pix.
= 249.216 Å		0.65 Å/pix.
x 384 pix.
= 249.216 Å		0.65 Å/pix.
x 384 pix.
= 249.216 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.649 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.197
最小 - 最大-1.0066261 - 1.6117786
平均 (標準偏差)0.00051173015 (±0.03278444)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 249.216 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_70564_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_70564_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Human SV2A in complex with UCBJ

全体名称: Human SV2A in complex with UCBJ
要素
  • 複合体: Human SV2A in complex with UCBJ
    • タンパク質・ペプチド: Synaptic vesicle glycoprotein 2A
  • リガンド: (4R)-1-[(3-methylpyridin-4-yl)methyl]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-one

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超分子 #1: Human SV2A in complex with UCBJ

超分子名称: Human SV2A in complex with UCBJ / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Synaptic vesicle glycoprotein 2A

分子名称: Synaptic vesicle glycoprotein 2A / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 67.822164 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: AQRRKEREEL AQQYEAILRE CGHGRFQWTL YFVLGLALMA DGVEVFVVGF VLPSAEKDMC LSDSNKGMLG LIVYLGMMVG AFLWGGLAD RLGRRQCLLI SLSVNSVFAF FSSFVQGYGT FLFCRLLSGV GIGGSIPIVF SYFSEFLAQE KRGEHLSWLC M FWMIGGVY ...文字列:
AQRRKEREEL AQQYEAILRE CGHGRFQWTL YFVLGLALMA DGVEVFVVGF VLPSAEKDMC LSDSNKGMLG LIVYLGMMVG AFLWGGLAD RLGRRQCLLI SLSVNSVFAF FSSFVQGYGT FLFCRLLSGV GIGGSIPIVF SYFSEFLAQE KRGEHLSWLC M FWMIGGVY AAAMAWAIIP HYGWSFQMGS AYQFHSWRVF VLVCAFPSVF AIGALTTQPE SPRFFLENGK HDEAWMVLKQ VH DTNMRAK GHPERVFSVT HIKTIHQEDE LIEIQSDTGT WYQRWGVRAL SLGGQVWGNF LSCFGPEYRR ITLMMMGVWF TMS FSYYGL TVWFPDMIRH LQAVDYASRT KVFPGERVEH VTFNFTLENQ IHRGGQYFND KFIGLRLKSV SFEDSLFEEC YFED VTSSN TFFRNCTFIN TVFYNTDLFE YKFVNSRLIN STFLHNKEGC PLDVTGTGEG AYMVYFVSFL GTLAVLPGNI VSALL MDKI GRLRMLAGSS VMSCVSCFFL SFGNSESAMI ALLCLFGGVS IASWNALDVL TVELYPSDKR TTAFGFLNAL CKLAAV LGI SIFTSFVGIT KAAPILFASA ALALGSSLAL KLPETRGQVL Q

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分子 #2: (4R)-1-[(3-methylpyridin-4-yl)methyl]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)py...

分子名称: (4R)-1-[(3-methylpyridin-4-yl)methyl]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-2-one
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: A1CCA
分子量理論値: 320.309 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: OTHER / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.1 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.1 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.39 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 304664
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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