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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-43746 | |||||||||||||||
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タイトル | Plasmodium falciparum 20S proteasome bound to an inhibitor | |||||||||||||||
マップデータ | Plasmodium falciparum 20S proteasome bound with inhibitor | |||||||||||||||
試料 |
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キーワード | Malaria / Plasmodium falciparum / proteasome / drug discovery / CYTOSOLIC PROTEIN / CYTOSOLIC PROTEIN-INHIBITOR complex | |||||||||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / Orc1 removal from chromatin / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / FBXL7 down-regulates AURKA during mitotic entry and in early mitosis / KEAP1-NFE2L2 pathway / UCH proteinases / Ub-specific processing proteases / Neddylation / MAPK6/MAPK4 signaling / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation ...Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / Orc1 removal from chromatin / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / FBXL7 down-regulates AURKA during mitotic entry and in early mitosis / KEAP1-NFE2L2 pathway / UCH proteinases / Ub-specific processing proteases / Neddylation / MAPK6/MAPK4 signaling / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation / ABC-family proteins mediated transport / AUF1 (hnRNP D0) binds and destabilizes mRNA / Neutrophil degranulation / proteasome core complex / proteasome endopeptidase complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / threonine-type endopeptidase activity / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / endopeptidase activity / hydrolase activity / nucleus / cytosol / cytoplasm 類似検索 - 分子機能 | |||||||||||||||
生物種 | Plasmodium falciparum 3D7 (マラリア病原虫) | |||||||||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.1 Å | |||||||||||||||
データ登録者 | Han Y / Deng X / Ray S / Chen Z / Phillips M | |||||||||||||||
資金援助 | 米国, 4件
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引用 | ジャーナル: Cell Chem Biol / 年: 2024 タイトル: Identification of potent and reversible piperidine carboxamides that are species-selective orally active proteasome inhibitors to treat malaria. 著者: Aloysus Lawong / Suraksha Gahalawat / Sneha Ray / Nhi Ho / Yan Han / Kurt E Ward / Xiaoyi Deng / Zhe Chen / Ashwani Kumar / Chao Xing / Varun Hosangadi / Kate J Fairhurst / Kyuto Tashiro / ...著者: Aloysus Lawong / Suraksha Gahalawat / Sneha Ray / Nhi Ho / Yan Han / Kurt E Ward / Xiaoyi Deng / Zhe Chen / Ashwani Kumar / Chao Xing / Varun Hosangadi / Kate J Fairhurst / Kyuto Tashiro / Glen Liszczak / David M Shackleford / Kasiram Katneni / Gong Chen / Jessica Saunders / Elly Crighton / Arturo Casas / Joshua J Robinson / Leah S Imlay / Xiaoyu Zhang / Andrew Lemoff / Zhiyu Zhao / Iñigo Angulo-Barturen / María Belén Jiménez-Díaz / Sergio Wittlin / Simon F Campbell / David A Fidock / Benoît Laleu / Susan A Charman / Joseph M Ready / Margaret A Phillips / 要旨: Malaria remains a global health concern as drug resistance threatens treatment programs. We identified a piperidine carboxamide (SW042) with anti-malarial activity by phenotypic screening. Selection ...Malaria remains a global health concern as drug resistance threatens treatment programs. We identified a piperidine carboxamide (SW042) with anti-malarial activity by phenotypic screening. Selection of SW042-resistant Plasmodium falciparum (Pf) parasites revealed point mutations in the Pf_proteasome β5 active-site (Pfβ5). A potent analog (SW584) showed efficacy in a mouse model of human malaria after oral dosing. SW584 had a low propensity to generate resistance (minimum inoculum for resistance [MIR] >10) and was synergistic with dihydroartemisinin. Pf_proteasome purification was facilitated by His-tag introduction onto β7. Inhibition of Pfβ5 correlated with parasite killing, without inhibiting human proteasome isoforms or showing cytotoxicity. The Pf_proteasome_SW584 cryoelectron microscopy (cryo-EM) structure showed that SW584 bound non-covalently distal from the catalytic threonine, in an unexplored pocket at the β5/β6/β3 subunit interface that has species differences between Pf and human proteasomes. Identification of a reversible, species selective, orally active series with low resistance propensity provides a path for drugging this essential target. | |||||||||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_43746.map.gz | 166.7 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-43746-v30.xml emd-43746.xml | 35.1 KB 35.1 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_43746_fsc.xml | 12.8 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_43746.png | 105.3 KB | ||
Filedesc metadata | emd-43746.cif.gz | 9.4 KB | ||
その他 | emd_43746_half_map_1.map.gz emd_43746_half_map_2.map.gz | 139.4 MB 139.5 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-43746 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-43746 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_43746_validation.pdf.gz | 1.2 MB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_43746_full_validation.pdf.gz | 1.2 MB | 表示 | |
XML形式データ | emd_43746_validation.xml.gz | 19.8 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_43746_validation.cif.gz | 25.8 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-43746 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-43746 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 8w2fMC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_43746.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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注釈 | Plasmodium falciparum 20S proteasome bound with inhibitor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.83 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: half map 2
ファイル | emd_43746_half_map_1.map | ||||||||||||
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注釈 | half map 2 | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: half map 1
ファイル | emd_43746_half_map_2.map | ||||||||||||
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注釈 | half map 1 | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
+全体 : Plasmodium falciparum 20S proteasome bound with an inhibitor
+超分子 #1: Plasmodium falciparum 20S proteasome bound with an inhibitor
+分子 #1: Proteasome endopeptidase complex
+分子 #2: Proteasome endopeptidase complex
+分子 #3: Proteasome subunit alpha type
+分子 #4: Proteasome subunit alpha type
+分子 #5: Proteasome subunit alpha type
+分子 #6: Proteasome endopeptidase complex
+分子 #7: Proteasome subunit alpha type-3, putative
+分子 #8: Proteasome subunit beta type-6, putative
+分子 #9: Proteasome subunit beta
+分子 #10: Proteasome subunit beta
+分子 #11: Proteasome subunit beta
+分子 #12: Proteasome subunit beta type
+分子 #13: Proteasome subunit beta
+分子 #14: Proteasome subunit beta
+分子 #15: (3S)-1-[(2-fluoroethoxy)acetyl]-N-{[(4P)-4-(6-methylpyridin-3-yl)...
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 1.4 mg/mL | |||||||||
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緩衝液 | pH: 7.6 構成要素:
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グリッド | モデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 80 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR | |||||||||
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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特殊光学系 | エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) 平均電子線量: 60.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス(公称値): 2.2 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 0.9 µm / 倍率(公称値): 105000 |
試料ステージ | 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER ホルダー冷却材: NITROGEN |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |