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- EMDB-43478: Structure of a synthetic antibody in complex with a class I MHC p... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-43478
タイトルStructure of a synthetic antibody in complex with a class I MHC presenting a hapten-peptide conjugate
マップデータ
試料
  • 複合体: Binary complex of Fab R023 with sotorasib-conjugated KRAS G12C peptide (8-16) presented by class I MHC having HLA-A*03:01
    • 複合体: Fab R023
      • タンパク質・ペプチド: R023 Fab light chain
      • タンパク質・ペプチド: R023 Fab heavy chain
    • 複合体: class I MHC, having HLA-A*03:01, with Beta-2-microglobulin
      • タンパク質・ペプチド: HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain
      • タンパク質・ペプチド: Beta-2-microglobulin
    • 複合体: sotorasib-conjugated KRAS G12C peptide (8-16)
      • タンパク質・ペプチド: GTPase KRas, N-terminally processed
  • リガンド: AMG 510 (bound form)
キーワードComplex / Synthetic antibody / MHC class I / covalently modified peptide / IMMUNE SYSTEM
機能・相同性
機能・相同性情報


forebrain astrocyte development / positive regulation of memory T cell activation / T cell mediated cytotoxicity directed against tumor cell target / TAP complex binding / negative regulation of epithelial cell differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / positive regulation of CD8-positive, alpha-beta T cell activation / CD8-positive, alpha-beta T cell activation / positive regulation of CD8-positive, alpha-beta T cell proliferation / Golgi medial cisterna ...forebrain astrocyte development / positive regulation of memory T cell activation / T cell mediated cytotoxicity directed against tumor cell target / TAP complex binding / negative regulation of epithelial cell differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / positive regulation of CD8-positive, alpha-beta T cell activation / CD8-positive, alpha-beta T cell activation / positive regulation of CD8-positive, alpha-beta T cell proliferation / Golgi medial cisterna / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / type I pneumocyte differentiation / CD8 receptor binding / Rac protein signal transduction / antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I / positive regulation of Rac protein signal transduction / skeletal muscle cell differentiation / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / endoplasmic reticulum exit site / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / RUNX3 regulates p14-ARF / antigen processing and presentation of endogenous peptide antigen via MHC class I via ER pathway, TAP-dependent / TAP binding / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / protection from natural killer cell mediated cytotoxicity / SHC1 events in ERBB4 signaling / Signalling to RAS / glial cell proliferation / SHC-related events triggered by IGF1R / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / beta-2-microglobulin binding / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / SHC-mediated cascade:FGFR3 / MET activates RAS signaling / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / SHC-mediated cascade:FGFR2 / PTK6 Regulates RHO GTPases, RAS GTPase and MAP kinases / T cell receptor binding / SHC-mediated cascade:FGFR4 / Signaling by FGFR4 in disease / detection of bacterium / Erythropoietin activates RAS / SHC-mediated cascade:FGFR1 / protein-membrane adaptor activity / positive regulation of glial cell proliferation / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by CSF3 (G-CSF) / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / homeostasis of number of cells within a tissue / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / Signaling by FGFR3 in disease / p38MAPK events / Tie2 Signaling / FRS-mediated FGFR1 signaling / striated muscle cell differentiation / Signaling by FGFR2 in disease / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / Signaling by FLT3 fusion proteins / FLT3 Signaling / Signaling by FGFR1 in disease / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / GRB2 events in ERBB2 signaling / CD209 (DC-SIGN) signaling / NCAM signaling for neurite out-growth / SHC1 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Insulin receptor signalling cascade / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / small monomeric GTPase / positive regulation of ferrous iron binding / positive regulation of transferrin receptor binding / G protein activity / VEGFR2 mediated cell proliferation / negative regulation of receptor binding / DAP12 interactions / antigen processing and presentation of endogenous peptide antigen via MHC class I via ER pathway, TAP-independent / positive regulation of receptor binding / antigen processing and presentation of endogenous peptide antigen via MHC class Ib / early endosome lumen / Nef mediated downregulation of MHC class I complex cell surface expression / cellular response to iron ion / Endosomal/Vacuolar pathway / lumenal side of endoplasmic reticulum membrane / Antigen Presentation: Folding, assembly and peptide loading of class I MHC / FCERI mediated MAPK activation / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / RAF activation / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / cellular response to iron(III) ion / Constitutive Signaling by EGFRvIII / antigen processing and presentation of exogenous protein antigen via MHC class Ib, TAP-dependent
類似検索 - 分子機能
Small GTPase, Ras-type / small GTPase Ras family profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / MHC class I, alpha chain, C-terminal / MHC_I C-terminus / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / MHC class I alpha chain, alpha1 alpha2 domains / Small GTPase / Ras family ...Small GTPase, Ras-type / small GTPase Ras family profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / MHC class I, alpha chain, C-terminal / MHC_I C-terminus / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / MHC class I alpha chain, alpha1 alpha2 domains / Small GTPase / Ras family / Class I Histocompatibility antigen, domains alpha 1 and 2 / : / Rab subfamily of small GTPases / Beta-2-Microglobulin / MHC class I-like antigen recognition-like / MHC class I-like antigen recognition-like superfamily / MHC classes I/II-like antigen recognition protein / : / Small GTP-binding protein domain / Immunoglobulin/major histocompatibility complex, conserved site / Immunoglobulins and major histocompatibility complex proteins signature. / Immunoglobulin C-Type / Immunoglobulin C1-set / Immunoglobulin C1-set domain / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Immunoglobulin-like fold / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
GTPase KRas / HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain / Beta-2-microglobulin
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.06 Å
データ登録者Maso L / Bang I / Koide S
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI) 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2024
タイトル: Molecular basis for antibody recognition of multiple drug-peptide/MHC complexes.
著者: Lorenzo Maso / Epsa Rajak / Injin Bang / Akiko Koide / Takamitsu Hattori / Benjamin G Neel / Shohei Koide /
要旨: The HapImmune platform exploits covalent inhibitors as haptens for creating major histocompatibility complex (MHC)-presented tumor-specific neoantigens by design, combining targeted therapies with ...The HapImmune platform exploits covalent inhibitors as haptens for creating major histocompatibility complex (MHC)-presented tumor-specific neoantigens by design, combining targeted therapies with immunotherapy for the treatment of drug-resistant cancers. A HapImmune antibody, R023, recognizes multiple sotorasib-conjugated KRAS(G12C) peptides presented by different human leukocyte antigens (HLAs). This high specificity to sotorasib, coupled with broad HLA-binding capability, enables such antibodies, when reformatted as T cell engagers, to potently and selectively kill sotorasib-resistant KRAS(G12C) cancer cells expressing different HLAs upon sotorasib treatment. The loosening of HLA restriction could increase the patient population that can benefit from this therapeutic approach. To understand the molecular basis for its unconventional binding capability, we used single-particle cryogenic electron microscopy to determine the structures of R023 bound to multiple sotorasib-peptide conjugates presented by different HLAs. R023 forms a pocket for sotorasib between the V and V domains, binds HLAs in an unconventional, angled way, with V making most contacts with them, and makes few contacts with the peptide moieties. This binding mode enables the antibody to accommodate different hapten-peptide conjugates and to adjust its conformation to different HLAs presenting hapten-peptides. Deep mutational scanning validated the structures and revealed distinct levels of mutation tolerance by sotorasib- and HLA-binding residues. Together, our structural information and sequence landscape analysis reveal key features for achieving MHC-restricted recognition of multiple hapten-peptide antigens, which will inform the development of next-generation therapeutic antibodies.
履歴
登録2024年1月20日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年9月4日-
マップ公開2024年9月4日-
更新2024年10月9日-
現状2024年10月9日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_43478.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_43478.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

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その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 384 pix.
= 316.8 Å		0.83 Å/pix.
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= 316.8 Å

表面

投影像

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画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.825 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.5
最小 - 最大-1.8881317 - 3.1402545
平均 (標準偏差)0.00009056479 (±0.04339218)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 316.8 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: volume map half B

ファイルemd_43478_half_map_1.map
注釈volume_map_half_B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: volume map half A

ファイルemd_43478_half_map_2.map
注釈volume_map_half_A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Binary complex of Fab R023 with sotorasib-conjugated KRAS G12C pe...

全体名称: Binary complex of Fab R023 with sotorasib-conjugated KRAS G12C peptide (8-16) presented by class I MHC having HLA-A*03:01
要素
  • 複合体: Binary complex of Fab R023 with sotorasib-conjugated KRAS G12C peptide (8-16) presented by class I MHC having HLA-A*03:01
    • 複合体: Fab R023
      • タンパク質・ペプチド: R023 Fab light chain
      • タンパク質・ペプチド: R023 Fab heavy chain
    • 複合体: class I MHC, having HLA-A*03:01, with Beta-2-microglobulin
      • タンパク質・ペプチド: HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain
      • タンパク質・ペプチド: Beta-2-microglobulin
    • 複合体: sotorasib-conjugated KRAS G12C peptide (8-16)
      • タンパク質・ペプチド: GTPase KRas, N-terminally processed
  • リガンド: AMG 510 (bound form)

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超分子 #1: Binary complex of Fab R023 with sotorasib-conjugated KRAS G12C pe...

超分子名称: Binary complex of Fab R023 with sotorasib-conjugated KRAS G12C peptide (8-16) presented by class I MHC having HLA-A*03:01
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2, #4-#5
分子量理論値: 92.7 KDa

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超分子 #2: Fab R023

超分子名称: Fab R023 / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #4-#5
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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超分子 #3: class I MHC, having HLA-A*03:01, with Beta-2-microglobulin

超分子名称: class I MHC, having HLA-A*03:01, with Beta-2-microglobulin
タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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超分子 #4: sotorasib-conjugated KRAS G12C peptide (8-16)

超分子名称: sotorasib-conjugated KRAS G12C peptide (8-16) / タイプ: complex / ID: 4 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト) / Synthetically produced: Yes

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分子 #1: HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain

分子名称: HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 32.047309 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)
配列文字列: MASGSHSMRY FFTSVSRPGR GEPRFIAVGY VDDTQFVRFD SDAASQRMEP RAPWIEQEGP EYWDQETRNV KAQSQTDRVD LGTLRGYYN QSEAGSHTIQ IMYGCDVGSD GRFLRGYRQD AYDGKDYIAL NEDLRSWTAA DMAAQITKRK WEAAHEAEQL R AYLDGTCV ...文字列:
MASGSHSMRY FFTSVSRPGR GEPRFIAVGY VDDTQFVRFD SDAASQRMEP RAPWIEQEGP EYWDQETRNV KAQSQTDRVD LGTLRGYYN QSEAGSHTIQ IMYGCDVGSD GRFLRGYRQD AYDGKDYIAL NEDLRSWTAA DMAAQITKRK WEAAHEAEQL R AYLDGTCV EWLRRYLENG KETLQRTDPP KTHMTHHPIS DHEATLRCWA LGFYPAEITL TWQRDGEDQT QDTELVETRP AG DGTFQKW AAVVVPSGEE QRYTCHVQHE GLPKPLTLRW E

UniProtKB: HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain

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分子 #2: Beta-2-microglobulin

分子名称: Beta-2-microglobulin / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 11.892291 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)
配列文字列:
GSIQRTPKIQ VYSRHPAENG KSNFLNCYVS GFHPSDIEVD LLKNGERIEK VEHSDLSFSK DWSFYLLYYT EFTPTEKDEY ACRVNHVTL SQPKIVKWDR DM

UniProtKB: Beta-2-microglobulin

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分子 #3: GTPase KRas, N-terminally processed

分子名称: GTPase KRas, N-terminally processed / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / 詳細: Cys12 conjugated to covalent inhibitor sotorasib / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 789.963 Da
配列文字列:
VVGACGVGK

UniProtKB: GTPase KRas

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分子 #4: R023 Fab light chain

分子名称: R023 Fab light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.518178 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSVS SAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASSLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQ QASYVRKTIT FGQGTKVEIK RTVAAPSVFI FPPSDSQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG N SQESVTEQ ...文字列:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSVS SAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASSLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQ QASYVRKTIT FGQGTKVEIK RTVAAPSVFI FPPSDSQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG N SQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPVT KSFNRGEC

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分子 #5: R023 Fab heavy chain

分子名称: R023 Fab heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 24.034822 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: EISEVQLVES GGGLVQPGGS LRLSCAASGF TFSDYSIHWV RQAPGKGLEW VASISSSSGS TSYADSVKGR FTISADTSKN TAYLQMNSL RAEDTAVYYC ARGGWIAAMD YWGQGTLVTV FNQIKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV KDYFPEPVTV S WNSGALTS ...文字列:
EISEVQLVES GGGLVQPGGS LRLSCAASGF TFSDYSIHWV RQAPGKGLEW VASISSSSGS TSYADSVKGR FTISADTSKN TAYLQMNSL RAEDTAVYYC ARGGWIAAMD YWGQGTLVTV FNQIKGPSVF PLAPSSKSTS GGTAALGCLV KDYFPEPVTV S WNSGALTS GVHTFPAVLQ SSGLYSLSSV VTVPSSSLGT QTYICNVNHK PSNTKVDKKV EPKSCDKTHT

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分子 #6: AMG 510 (bound form)

分子名称: AMG 510 (bound form) / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: MOV
分子量理論値: 562.61 Da
Chemical component information

ChemComp-MOV:
AMG 510 (bound form)

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度1.5 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
構成要素:
濃度式名称
10.0 mMNaH2PO4sodium phosphate
1.8 mMKH2PO4potassium phosphate
138.0 mMNaClsodium chloride
グリッドモデル: Quantifoil R0.6/1 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 80 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR / 前処理 - 気圧: 0.026000000000000002 kPa
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 平均露光時間: 2.0 sec. / 平均電子線量: 57.72 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.4 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.9 µm / 倍率（公称値）: 105000
試料ステージホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.06 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 178888
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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