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- EMDB-4256: Structure of an inhibitor-bound ABC transporter -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-4256
タイトルStructure of an inhibitor-bound ABC transporter
マップデータ
試料
  • 複合体: Nanodisc-reconstituted ABCG2 in complex with MZ29 inhibitor
    • タンパク質・ペプチド: ATP-binding cassette sub-family G member 2
  • リガンド: ~{tert}-butyl 3-[(2~{S},5~{S},8~{S})-14-cyclopentyloxy-2-(2-methylpropyl)-4,7-bis(oxidanylidene)-3,6,17-triazatetracyclo[8.7.0.0^{3,8}.0^{11,16}]heptadeca-1(10),11,13,15-tetraen-5-yl]propanoate
機能・相同性
機能・相同性情報


biotin transmembrane transporter activity / biotin transport / riboflavin transport / riboflavin transmembrane transporter activity / renal urate salt excretion / sphingolipid transporter activity / urate metabolic process / urate transmembrane transporter activity / Abacavir transmembrane transport / organic anion transport ...biotin transmembrane transporter activity / biotin transport / riboflavin transport / riboflavin transmembrane transporter activity / renal urate salt excretion / sphingolipid transporter activity / urate metabolic process / urate transmembrane transporter activity / Abacavir transmembrane transport / organic anion transport / external side of apical plasma membrane / sphingolipid biosynthetic process / Sphingolipid de novo biosynthesis / organic anion transmembrane transporter activity / xenobiotic transport across blood-brain barrier / transepithelial transport / export across plasma membrane / ABC-type xenobiotic transporter / Paracetamol ADME / Ciprofloxacin ADME / NFE2L2 regulating MDR associated enzymes / ABC-type xenobiotic transporter activity / cellular detoxification / Heme biosynthesis / Heme degradation / efflux transmembrane transporter activity / xenobiotic transmembrane transporter activity / transport across blood-brain barrier / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / mitochondrial membrane / brush border membrane / Iron uptake and transport / transmembrane transport / membrane raft / apical plasma membrane / protein homodimerization activity / ATP hydrolysis activity / nucleoplasm / ATP binding / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
ABC transporter family G domain / ABC-2 type transporter / ABC-2 type transporter / ABC-2 type transporter / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.56 Å
データ登録者Jackson SM / Manolaridis I / Kowal J / Zechner M / Taylor NMI / Bause M / Bauer S / Bartholomaeus R / Stahlberg H / Bernhardt G ...Jackson SM / Manolaridis I / Kowal J / Zechner M / Taylor NMI / Bause M / Bauer S / Bartholomaeus R / Stahlberg H / Bernhardt G / Koenig B / Buschauer A / Altmann KH / Locher KP
資金援助 スイス, 2件
OrganizationGrant number国
SNSF NCCR TransCure スイス
ETH ZurichETH-22-14-1 スイス
引用ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2018
タイトル: Structural basis of small-molecule inhibition of human multidrug transporter ABCG2.
著者: Scott M Jackson / Ioannis Manolaridis / Julia Kowal / Melanie Zechner / Nicholas M I Taylor / Manuel Bause / Stefanie Bauer / Ruben Bartholomaeus / Guenther Bernhardt / Burkhard Koenig / ...著者: Scott M Jackson / Ioannis Manolaridis / Julia Kowal / Melanie Zechner / Nicholas M I Taylor / Manuel Bause / Stefanie Bauer / Ruben Bartholomaeus / Guenther Bernhardt / Burkhard Koenig / Armin Buschauer / Henning Stahlberg / Karl-Heinz Altmann / Kaspar P Locher /
要旨: ABCG2 is an ATP-binding cassette (ABC) transporter that protects tissues against xenobiotics, affects the pharmacokinetics of drugs and contributes to multidrug resistance. Although many inhibitors ...ABCG2 is an ATP-binding cassette (ABC) transporter that protects tissues against xenobiotics, affects the pharmacokinetics of drugs and contributes to multidrug resistance. Although many inhibitors and modulators of ABCG2 have been developed, understanding their structure-activity relationship requires high-resolution structural insight. Here, we present cryo-EM structures of human ABCG2 bound to synthetic derivatives of the fumitremorgin C-related inhibitor Ko143 or the multidrug resistance modulator tariquidar. Both compounds are bound to the central, inward-facing cavity of ABCG2, blocking access for substrates and preventing conformational changes required for ATP hydrolysis. The high resolutions allowed for de novo building of the entire transporter and also revealed tightly bound phospholipids and cholesterol interacting with the lipid-exposed surface of the transmembrane domains (TMDs). Extensive chemical modifications of the Ko143 scaffold combined with in vitro functional analyses revealed the details of ABCG2 interactions with this compound family and provide a basis for the design of novel inhibitors and modulators.
履歴
登録2018年1月6日-
ヘッダ(付随情報) 公開2018年2月7日-
マップ公開2018年4月11日-
更新2019年12月11日-
現状2019年12月11日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.022
  • UCSF Chimeraによる作画
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  • 表面図（高さに従い着色）
  • 表面レベル: 0.022
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  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-6ffc
  • 表面レベル: 0.022
  • UCSF Chimeraによる作画
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  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-6hij
  • 表面レベル: 0.022
  • UCSF Chimeraによる作画
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ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_4256.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_4256.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.812 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.022 / ムービー #1: 0.022
最小 - 最大-0.1264617 - 0.20893164
平均 (標準偏差)0.00036898628 (±0.0045361384)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 259.84 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z0.8120.8120.812
M x/y/z320320320
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z259.840259.840259.840
α/β/γ90.00090.00090.000
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS320320320
D min/max/mean-0.1260.2090.000

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : Nanodisc-reconstituted ABCG2 in complex with MZ29 inhibitor

全体名称: Nanodisc-reconstituted ABCG2 in complex with MZ29 inhibitor
要素
  • 複合体: Nanodisc-reconstituted ABCG2 in complex with MZ29 inhibitor
    • タンパク質・ペプチド: ATP-binding cassette sub-family G member 2
  • リガンド: ~{tert}-butyl 3-[(2~{S},5~{S},8~{S})-14-cyclopentyloxy-2-(2-methylpropyl)-4,7-bis(oxidanylidene)-3,6,17-triazatetracyclo[8.7.0.0^{3,8}.0^{11,16}]heptadeca-1(10),11,13,15-tetraen-5-yl]propanoate

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超分子 #1: Nanodisc-reconstituted ABCG2 in complex with MZ29 inhibitor

超分子名称: Nanodisc-reconstituted ABCG2 in complex with MZ29 inhibitor
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: ATP-binding cassette sub-family G member 2

分子名称: ATP-binding cassette sub-family G member 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 73.395742 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: DYKDDDDKGS SSSNVEVFIP VSQGNTNGFP ATASNDLKAF TEGAVLSFHN ICYRVKLKSG FLPCRKPVEK EILSNINGIM KPGLNAILG PTGGGKSSLL DVLAARKDPS GLSGDVLING APRPANFKCN SGYVVQDDVV MGTLTVRENL QFSAALRLAT T MTNHEKNE ...文字列:
DYKDDDDKGS SSSNVEVFIP VSQGNTNGFP ATASNDLKAF TEGAVLSFHN ICYRVKLKSG FLPCRKPVEK EILSNINGIM KPGLNAILG PTGGGKSSLL DVLAARKDPS GLSGDVLING APRPANFKCN SGYVVQDDVV MGTLTVRENL QFSAALRLAT T MTNHEKNE RINRVIQELG LDKVADSKVG TQFIRGVSGG ERKRTSIGME LITDPSILFL DEPTTGLDSS TANAVLLLLK RM SKQGRTI IFSIHQPRYS IFKLFDSLTL LASGRLMFHG PAQEALGYFE SAGYHCEAYN NPADFFLDII NGDSTAVALN REE DFKATE IIEPSKQDKP LIEKLAEIYV NSSFYKETKA ELHQLSGGEK KKKITVFKEI SYTTSFCHQL RWVSKRSFKN LLGN PQASI AQIIVTVVLG LVIGAIYFGL KNDSTGIQNR AGVLFFLTTN QCFSSVSAVE LFVVEKKLFI HEYISGYYRV SSYFL GKLL SDLLPMRMLP SIIFTCIVYF MLGLKPKADA FFVMMFTLMM VAYSASSMAL AIAAGQSVVS VATLLMTICF VFMMIF SGL LVNLTTIASW LSWLQYFSIP RYGFTALQHN EFLGQNFCPG LNATGNNPCN YATCTGEEYL VKQGIDLSPW GLWKNHV AL ACMIVIFLTI AYLKLLFLKK YS

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分子 #2: ~{tert}-butyl 3-[(2~{S},5~{S},8~{S})-14-cyclopentyloxy-2-(2-methy...

分子名称: ~{tert}-butyl 3-[(2~{S},5~{S},8~{S})-14-cyclopentyloxy-2-(2-methylpropyl)-4,7-bis(oxidanylidene)-3,6,17-triazatetracyclo[8.7.0.0^{3,8}.0^{11,16}]heptadeca-1(10),11,13,15-tetraen-5-yl]propanoate
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: BWQ
分子量理論値: 523.664 Da
Chemical component information

ChemComp-BWQ:
~{tert}-butyl 3-[(2~{S},5~{S},8~{S})-14-cyclopentyloxy-2-(2-methylpropyl)-4,7-bis(oxidanylidene)-3,6,17-triazatetracyclo[8.7.0.0^{3,8}.0^{11,16}]heptadeca-1(10),11,13,15-tetraen-5-yl]propanoate

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.4 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE-PROPANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Quantum LS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
検出モード: SUPER-RESOLUTION / デジタル化 - 画像ごとのフレーム数: 2-50 / 平均電子線量: 100.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 2098186
CTF補正ソフトウェア - 名称: CTFFIND
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.56 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION / 使用した粒子像数: 402348
初期 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING / ソフトウェア - 名称: RELION
最終 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING / ソフトウェア - 名称: RELION
最終 3次元分類ソフトウェア - 名称: RELION
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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