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- EMDB-29770: Coagulation factor VIII bound to a patient-derived anti-C1 domain... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-29770
タイトルCoagulation factor VIII bound to a patient-derived anti-C1 domain antibody inhibitor
マップデータBlood coagulation factor VIII bound to patient-derived anti-C1 domain antibody inhibitor
試料
  • 複合体: Structure of coagulation factor VIII bound to a patient-derived anti-C1 domain antibody inhibitor
    • タンパク質・ペプチド: Coagulation factor VIII chimera from human and pig
    • タンパク質・ペプチド: NB33 light chain
    • タンパク質・ペプチド: NB33 heavy chain
キーワードImmune system / BLOOD CLOTTING
機能・相同性
機能・相同性情報


Defective F8 accelerates dissociation of the A2 domain / Defective F8 binding to the cell membrane / Defective F8 secretion / Defective F8 sulfation at Y1699 / Gamma carboxylation, hypusinylation, hydroxylation, and arylsulfatase activation / Defective F8 binding to von Willebrand factor / blood coagulation, intrinsic pathway / Cargo concentration in the ER / Defective factor IX causes thrombophilia / Defective cofactor function of FVIIIa variant ...Defective F8 accelerates dissociation of the A2 domain / Defective F8 binding to the cell membrane / Defective F8 secretion / Defective F8 sulfation at Y1699 / Gamma carboxylation, hypusinylation, hydroxylation, and arylsulfatase activation / Defective F8 binding to von Willebrand factor / blood coagulation, intrinsic pathway / Cargo concentration in the ER / Defective factor IX causes thrombophilia / Defective cofactor function of FVIIIa variant / Defective F9 variant does not activate FX / COPII-mediated vesicle transport / COPII-coated ER to Golgi transport vesicle / Defective F8 cleavage by thrombin / Common Pathway of Fibrin Clot Formation / Intrinsic Pathway of Fibrin Clot Formation / endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane / platelet alpha granule lumen / acute-phase response / Golgi lumen / blood coagulation / Platelet degranulation / oxidoreductase activity / copper ion binding / endoplasmic reticulum lumen / extracellular space / extracellular region / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Coagulation factor 5/8-like / : / Coagulation factors 5/8 type C domain (FA58C) signature 2. / Multicopper oxidases, conserved site / Multicopper oxidases signature 1. / Coagulation factors 5/8 type C domain (FA58C) signature 1. / Coagulation factor 5/8 C-terminal domain, discoidin domain / Coagulation factors 5/8 type C domain (FA58C) profile. / Multicopper oxidase, C-terminal / Multicopper oxidase ...Coagulation factor 5/8-like / : / Coagulation factors 5/8 type C domain (FA58C) signature 2. / Multicopper oxidases, conserved site / Multicopper oxidases signature 1. / Coagulation factors 5/8 type C domain (FA58C) signature 1. / Coagulation factor 5/8 C-terminal domain, discoidin domain / Coagulation factors 5/8 type C domain (FA58C) profile. / Multicopper oxidase, C-terminal / Multicopper oxidase / F5/8 type C domain / Coagulation factor 5/8 C-terminal domain / Multicopper oxidase, type 1 / Multicopper oxidase / Multicopper oxidase, N-terminal / Multicopper oxidase / Cupredoxin / Galactose-binding-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Coagulation factor VIII / Coagulation factor VIII
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.23 Å
データ登録者Childers KC / Davulcu O / Haynes RM / Lollar P / Doering CB / Coxon CH / Spiegel PC
資金援助 米国, 5件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH/NHLBI)R15HL135658 米国
National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH/NHLBI)U54HL141981 米国
National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH/NHLBI)R44HL117511 米国
National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH/NHLBI)R44HL110448 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)U24GM129547 米国
引用ジャーナル: Blood / 年: 2023
タイトル: Structure of coagulation factor VIII bound to a patient-derived anti-C1 domain antibody inhibitor.
著者: Kenneth C Childers / Nathan G Avery / Kevin A Estrada Alamo / Omar Davulcu / Rose Marie Haynes / Pete Lollar / Christopher B Doering / Carmen H Coxon / P Clint Spiegel /
要旨: The development of pathogenic antibody inhibitors against coagulation factor VIII (FVIII) occurs in ∼30% of patients with congenital hemophilia A receiving FVIII replacement therapy, as well as in ...The development of pathogenic antibody inhibitors against coagulation factor VIII (FVIII) occurs in ∼30% of patients with congenital hemophilia A receiving FVIII replacement therapy, as well as in all cases of acquired hemophilia A. KM33 is an anti-C1 domain antibody inhibitor previously isolated from a patient with severe hemophilia A. In addition to potently blocking FVIII binding to von Willebrand factor and phospholipid surfaces, KM33 disrupts FVIII binding to lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1), which drives FVIII hepatic clearance and antigen presentation in dendritic cells. Here, we report on the structure of FVIII bound to NB33, a recombinant derivative of KM33, via single-particle cryo-electron microscopy. Structural analysis revealed that the NB33 epitope localizes to the FVIII residues R2090-S2094 and I2158-R2159, which constitute membrane-binding loops in the C1 domain. Further analysis revealed that multiple FVIII lysine and arginine residues, previously shown to mediate binding to LRP1, dock onto an acidic cleft at the NB33 variable domain interface, thus blocking a putative LRP1 binding site. Together, these results demonstrate a novel mechanism of FVIII inhibition by a patient-derived antibody inhibitor and provide structural evidence for engineering FVIII with reduced LRP1-mediated clearance.
履歴
登録2023年2月15日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年5月24日-
マップ公開2023年5月24日-
更新2023年7月26日-
現状2023年7月26日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_29770.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_29770.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Blood coagulation factor VIII bound to patient-derived anti-C1 domain antibody inhibitor
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.788 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.0128
最小 - 最大-0.10766629 - 0.19333245
平均 (標準偏差)-0.000012395362 (±0.0057468526)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 283.68 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Blood coagulation factor VIII bound to patient-derived anti-C1...

ファイルemd_29770_half_map_1.map
注釈Blood coagulation factor VIII bound to patient-derived anti-C1 domain antibody inhibitor; half-map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Blood coagulation factor VIII bound to patient-derived anti-C1...

ファイルemd_29770_half_map_2.map
注釈Blood coagulation factor VIII bound to patient-derived anti-C1 domain antibody inhibitor; half-map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Structure of coagulation factor VIII bound to a patient-derived a...

全体名称: Structure of coagulation factor VIII bound to a patient-derived anti-C1 domain antibody inhibitor
要素
  • 複合体: Structure of coagulation factor VIII bound to a patient-derived anti-C1 domain antibody inhibitor
    • タンパク質・ペプチド: Coagulation factor VIII chimera from human and pig
    • タンパク質・ペプチド: NB33 light chain
    • タンパク質・ペプチド: NB33 heavy chain

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超分子 #1: Structure of coagulation factor VIII bound to a patient-derived a...

超分子名称: Structure of coagulation factor VIII bound to a patient-derived anti-C1 domain antibody inhibitor
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
詳細: Coagulation factor VIII (molecule 1) is a chimera of human+pig proteins which was expressed in CHO cells.
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 220 KDa

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分子 #1: Coagulation factor VIII chimera from human and pig

分子名称: Coagulation factor VIII chimera from human and pig / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1
詳細: This protein is a chimera of human+pig coagulation factor VIII (PDB: 6MF0).
コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 168.287047 KDa
組換発現生物種: Cricetulus griseus (モンゴルキヌゲネズミ)
配列文字列: MQLELSTCVF LCLLPLGFSA IRRYYLGAVE LSWDYRQSEL LRELHVDTRF PATAPGALPL GPSVLYKKTV FVEFTDQLFS VARPRPPWM GLLGPTIQAE VYDTVVVTLK NMASHPVSLH AVGVSFWKSS EGAEYEDHTS QREKEDDKVL PGKSQTYVWQ V LKENGPTA ...文字列:
MQLELSTCVF LCLLPLGFSA IRRYYLGAVE LSWDYRQSEL LRELHVDTRF PATAPGALPL GPSVLYKKTV FVEFTDQLFS VARPRPPWM GLLGPTIQAE VYDTVVVTLK NMASHPVSLH AVGVSFWKSS EGAEYEDHTS QREKEDDKVL PGKSQTYVWQ V LKENGPTA SDPPCLTYSY LSHVDLVKDL NSGLIGALLV CREGSLTRER TQNLHEFVLL FAVFDEGKSW HSARNDSWTR AM DPAPARA QPAMHTVNGY VNRSLPGLIG CHKKSVYWHV IGMGTSPEVH SIFLEGHTFL VRHHRQASLE ISPLTFLTAQ TFL MDLGQF LLFCHISSHH HGGMEAHVRV ESCAEEPQLR RKADEEEDYD DNLYDSDMDV VRLDGDDVSP FIQIRSVAKK HPKT WVHYI AAEEEDWDYA PLVLAPDDRS YKSQYLNNGP QRIGRKYKKV RFMAYTDETF KTREAIQHES GILGPLLYGE VGDTL LIIF KNQASRPYNI YPHGITDVRP LYSRRLPKGV KHLKDFPILP GEIFKYKWTV TVEDGPTKSD PRCLTRYYSS FVNMER DLA SGLIGPLLIC YKESVDQRGN QIMSDKRNVI LFSVFDENRS WYLTENIQRF LPNPAGVQLE DPEFQASNIM HSINGYV FD SLQLSVCLHE VAYWYILSIG AQTDFLSVFF SGYTFKHKMV YEDTLTLFPF SGETVFMSME NPGLWILGCH NSDFRNRG M TALLKVSSCD KNTGDYYEDS YEDISAYLLS KNNAIEPRSF AQNSRPPSAS APKPPVLRRH QRDISLPTFQ PEEDKMDYD DIFSTETKGE DFDIYGEDEN QDPRSFQKRT RHYFIAAVEQ LWDYGMSESP RALRNRAQNG EVPRFKKVVF REFADGSFTQ PSYRGELNK HLGLLGPYIR AEVEDNIMVT FKNQASRPYS FYSSLISYPD DQEQGAEPRH NFVQPNETRT YFWKVQHHMA P TEDEFDCK AWAYFSDVDL EKDVHSGLIG PLLICRANTL NAAHGRQVTV QEFALFFTIF DETKSWYFTE NVERNCRAPC HL QMEDPTL KENYRFHAIN GYVMDTLPGL VMAQNQRIRW YLLSMGSNEN IHSIHFSGHV FSVRKKEEYK MAVYNLYPGV FET VEMLPS KVGIWRIECL IGEHLQAGMS TTFLVYSKKC QTPLGMASGH IRDFQITASG QYGQWAPKLA RLHYSGSINA WSTK EPFSW IKVDLLAPMI IHGIKTQGAR QKFSSLYISQ FIIMYSLDGK KWQTYRGNST GTLMVFFGNV DSSGIKHNIF NPPII ARYI RLHPTHYSIR STLRMELMGC DLNSCSMPLG MESKAISDAQ ITASSYFTNM FATWSPSKAR LHLQGRSNAW RPQVNN PKE WLQVDFQKTM KVTGVTTQGV KSLLTSMYVK EFLISSSQDG HQWTLFFQNG KVKVFQGNQD SFTPVVNSLD PPLLTRY LR IHPQSWVHQI ALRMEVLGCE AQDLY

UniProtKB: Coagulation factor VIII, Coagulation factor VIII, Coagulation factor VIII, Coagulation factor VIII

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分子 #2: NB33 light chain

分子名称: NB33 light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 22.972436 KDa
組換発現生物種: Cricetulus griseus (モンゴルキヌゲネズミ)
配列文字列: DIQMTQSPSS LSASVGDTVT IACRASRDIR NDLAWYQQKP GKAPKLLIYA TSRLQSGVPS RFSGSGSFTD FTLTINSLQP DDSATYYCL QDSDYPLTFG GGTKVDIKGT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS Q ESVTEQDS ...文字列:
DIQMTQSPSS LSASVGDTVT IACRASRDIR NDLAWYQQKP GKAPKLLIYA TSRLQSGVPS RFSGSGSFTD FTLTINSLQP DDSATYYCL QDSDYPLTFG GGTKVDIKGT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS Q ESVTEQDS KDSTYSLSST LTLSKADYEK HKVYACEVTH QGLSSPVTKS FNR

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分子 #3: NB33 heavy chain

分子名称: NB33 heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 22.94566 KDa
組換発現生物種: Cricetulus griseus (モンゴルキヌゲネズミ)
配列文字列: EVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCVDSGLTFS SYGMHWVRQA PGAGLEWVAV ISYDGNDKYY ADSVKGRFAI SRDNAKNTLY LQMNSLTIE DTAVYYCAKD LIESNIAEAF WGQGTLVTVS SKGPSVFPLA PCSRSTSEST AALGCLVKDY FPEPVTVSWN S GALTSGVH ...文字列:
EVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCVDSGLTFS SYGMHWVRQA PGAGLEWVAV ISYDGNDKYY ADSVKGRFAI SRDNAKNTLY LQMNSLTIE DTAVYYCAKD LIESNIAEAF WGQGTLVTVS SKGPSVFPLA PCSRSTSEST AALGCLVKDY FPEPVTVSWN S GALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTATY TCNVDHKPSN TKVDKRV

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.1 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
構成要素:
濃度式名称
150.0 mMNaClsodium chloride
20.0 mMC8H18N2O4SHEPES

詳細: 150 mM NaCl, 20 mM HEPES pH 7.4
グリッドモデル: EMS Lacey Carbon / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: LACEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK I
詳細This sample was monodisperse.

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 6993 / 平均露光時間: 1.565 sec. / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 100.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 8628762
初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

6mf0

最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.23 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3.2) / 使用した粒子像数: 65133
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3.2)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

6mf0


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
得られたモデル

PDB-8g6i:
Coagulation factor VIII bound to a patient-derived anti-C1 domain antibody inhibitor

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る