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万見- EMDB-28690: Atomic model of the core modifying region of human fatty acid synthase -
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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-28690 | |||||||||
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タイトル | Atomic model of the core modifying region of human fatty acid synthase | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | Fatty acid synthase / TRANSFERASE | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 fatty-acid synthase system / : / ether lipid biosynthetic process / : / : / Vitamin B5 (pantothenate) metabolism / neutrophil differentiation / : / enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase (NADPH, Re-specific) / glandular epithelial cell development ...fatty-acid synthase system / : / ether lipid biosynthetic process / : / : / Vitamin B5 (pantothenate) metabolism / neutrophil differentiation / : / enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase (NADPH, Re-specific) / glandular epithelial cell development / glycogen granule / establishment of endothelial intestinal barrier / [acyl-carrier-protein] S-acetyltransferase / [acyl-carrier-protein] S-acetyltransferase activity / Fatty acyl-CoA biosynthesis / : / oleoyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase / fatty acyl-[ACP] hydrolase activity / modulation by host of viral process / ChREBP activates metabolic gene expression / enoyl-[acyl-carrier-protein] reductase (NADPH) activity / [acyl-carrier-protein] S-malonyltransferase / [acyl-carrier-protein] S-malonyltransferase activity / 3-hydroxyacyl-[acyl-carrier-protein] dehydratase / beta-ketoacyl-[acyl-carrier-protein] synthase I / mammary gland development / NR1H2 & NR1H3 regulate gene expression linked to lipogenesis / 3-oxoacyl-[acyl-carrier-protein] reductase / 3-oxoacyl-[acyl-carrier-protein] reductase (NADPH) activity / fatty acid synthase activity / phosphopantetheine binding / monocyte differentiation / 3-oxoacyl-[acyl-carrier-protein] synthase activity / cellular response to interleukin-4 / Activation of gene expression by SREBF (SREBP) / fatty acid metabolic process / fatty acid biosynthetic process / osteoblast differentiation / melanosome / inflammatory response / cadherin binding / Golgi apparatus / RNA binding / extracellular exosome / membrane / plasma membrane / cytosol / cytoplasm 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.7 Å | |||||||||
データ登録者 | Hasan SMN / Keszei A / Mazhab-Jafari MT | |||||||||
資金援助 | カナダ, 2件
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引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023 タイトル: Atomic model for core modifying region of human fatty acid synthase in complex with Denifanstat. 著者: S M Naimul Hasan / Jennifer W Lou / Alexander F A Keszei / David L Dai / Mohammad T Mazhab-Jafari / 要旨: Fatty acid synthase (FASN) catalyzes the de novo synthesis of palmitate, a 16-carbon chain fatty acid that is the primary precursor of lipid metabolism and an important intracellular signaling ...Fatty acid synthase (FASN) catalyzes the de novo synthesis of palmitate, a 16-carbon chain fatty acid that is the primary precursor of lipid metabolism and an important intracellular signaling molecule. FASN is an attractive drug target in diabetes, cancer, fatty liver diseases, and viral infections. Here, we develop an engineered full-length human FASN (hFASN) that enables isolation of the condensing and modifying regions of the protein post-translation. The engineered protein enables electron cryo-microscopy (cryoEM) structure determination of the core modifying region of hFASN to 2.7 Å resolution. Examination of the dehydratase dimer within this region reveals that unlike its close homolog, porcine FASN, the catalytic cavity is close-ended and is accessible only through one opening in the vicinity of the active site. The core modifying region exhibits two major global conformational variabilities that describe long-range bending and twisting motions of the complex in solution. Finally, we solved the structure of this region bound to an anti-cancer drug, Denifanstat (i.e., TVB-2640), demonstrating the utility of our approach as a platform for structure guided design of future hFASN small molecule inhibitors. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_28690.map.gz | 30.9 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-28690-v30.xml emd-28690.xml | 17.2 KB 17.2 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
画像 | emd_28690.png | 68.2 KB | ||
Filedesc metadata | emd-28690.cif.gz | 6.8 KB | ||
その他 | emd_28690_half_map_1.map.gz emd_28690_half_map_2.map.gz | 55.3 MB 55.3 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-28690 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-28690 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_28690_validation.pdf.gz | 767.4 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_28690_full_validation.pdf.gz | 767 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_28690_validation.xml.gz | 12.3 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_28690_validation.cif.gz | 14.5 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-28690 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-28690 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_28690.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 59.6 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.03 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_28690_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_28690_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : Fatty acid synthase
全体 | 名称: Fatty acid synthase |
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要素 |
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-超分子 #1: Fatty acid synthase
超分子 | 名称: Fatty acid synthase / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 340 KDa |
-分子 #1: Fatty acid synthase
分子 | 名称: Fatty acid synthase / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: fatty-acid synthase system |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 182.749016 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: GGSPSAAIYN IDTSSESPDH YLVDHTLDGR VLFPATGYLS IVWKTLARAL GLGVEQLPVV FEDVVLHQAT ILPKTGTVSL EVRLLEASR AFEVSENGNL VVSGKVYQWD DPDPRLFDHP ESPTPNPTEP LFLAQAEVYK ELRLRGYDYG PHFQGILEAS L EGDSGRLL ...文字列: GGSPSAAIYN IDTSSESPDH YLVDHTLDGR VLFPATGYLS IVWKTLARAL GLGVEQLPVV FEDVVLHQAT ILPKTGTVSL EVRLLEASR AFEVSENGNL VVSGKVYQWD DPDPRLFDHP ESPTPNPTEP LFLAQAEVYK ELRLRGYDYG PHFQGILEAS L EGDSGRLL WKDNWVSFMD TMLQMSILGS AKHGLYLPTR VTAIHIDPAT HRQKLYTLQD KAQVADVVVS RWLRVTVAGG VH ISGLHTE SAPRRQQEQQ VPILEKFCFT PHTEEGCLSE RAALQEELQL CKGLVQALQT KVTQQGLKMV VPGLDGAQIP RDP SQQELP RLLSAACRLQ LNGNLQLELA QVLAQERPKL PEDPLLSGLL DSPALKACLD TAVENMPSLK MKVVEVLAGH GHLY SRIPG LLSPHPLLQL SYTATDRHPQ ALEAAQAELQ QHDVAQGQWD PADPAPSALG SADLLVCNCA VAALGDPASA LSNMV AALR EGGFLLLHTL LRGHPLGDIV AFLTSTEPQY GQGILSQDAW ESLFSRVSLR LVGLKKSFYG STLFLCRRPT PQDSPI FLP VDDTSFRWVE SLKGILADED SSRPVWLKAI NCATSGVVGL VNCLRREPGG NRLRCVLLSN LSSTSHVPEV DPGSAEL QK VLQGDLVMNV YRDGAWGAFR HFLLEEDKPE EPTAHAFVST LTRGDLSSIR WVCSSLRHAQ PTCPGAQLCT VYYASLNF R DIMLATGKLS PDAIPGKWTS QDSLLGMEFS GRDASGKRVM GLVPAKGLAT SVLLSPDFLW DVPSNWTLEE AASVPVVYS TAYYALVVRG RVRPGETLLI HSGSGGVGQA AIAIALSLGC RVFTTVGSAE KRAYLQARFP QLDSTSFANS RDTSFEQHVL WHTGGKGVD LVLNSLAEEK LQASVRCLAT HGRFLEIGKF DLSQNHPLGM AIFLKNVTFH GVLLDAFFNE SSADWREVWA L VQAGIRDG VVRPLKCTVF HGAQVEDAFR YMAQGKHIGK VVVQVLAEEP EAVLKGAKPK LMSAISKTFC PAHKSYIIAG GL GGFGLEL AQWLIQRGVQ KLVLTSRSGI RTGYQAKQVR RWRRQGVQVQ VSTSNISSLE GARGLIAEAA QLGPVGGVFN LAV VLRDGL LENQTPEFFQ DVCKPKYSGT LNLDRVTREA CPELDYFVVF SSVSCGRGNA GQSNYGFANS AMERICEKRR HEGL PGLAV QWGAIGDVGI LVETMSTNDT IVSGTLPQRM ASCLEVLDLF LNQPHMVLSS FVLAEKAAAY RDRDSQRDLV EAVAH ILGI RDLAAVNLDS SLADLGLDSL MSVEVRQTLE RELNLVLSVR EVRQLTLRKL QELSSKADEA SELACPTPKE DGLAQQ QTQ LNLRSLLVNP EGPTLMRLNS VQSSERPLFL VHPIEGSTTV FHSLASRLSI PTYGLQCTRA APLDSIHSLA AYYIDCI RQ VQPEGPYRVA GYSYGACVAF EMCSQLQAQQ SPAPTHNSLF LFDGSPTYVL AYTQSYRAKL TPGCEAEAET EAICFFVQ Q FTDMEHNRVL EALLPLKGLE ERVAAAVDLI IKSHQGLDRQ ELSFAARSFY YKLRAAEQYT PKAKYHGNVM LLRAKTGGA YGEDLGADYN LSQVCDGKVS VHVIEGDHRT LLEGSGLESI ISIIHSSLAE PRVSVREGLE SRGPHHHHHH UniProtKB: Fatty acid synthase |
-分子 #2: NADPH DIHYDRO-NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE PHOSPHATE
分子 | 名称: NADPH DIHYDRO-NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE PHOSPHATE タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: NDP |
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分子量 | 理論値: 745.421 Da |
Chemical component information | ChemComp-NDP: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 0.8 mg/mL |
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緩衝液 | pH: 7.4 |
グリッド | モデル: Homemade / 材質: COPPER/RHODIUM / メッシュ: 400 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 25 sec. |
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k) 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 4016 / 平均電子線量: 50.76 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス(公称値): 2.5 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 0.6 µm |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
-画像解析
初期モデル | モデルのタイプ: OTHER |
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最終 再構成 | 想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.7 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3) / 使用した粒子像数: 355649 |
初期 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3) |
最終 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3) |
-原子モデル構築 1
精密化 | 空間: REAL / プロトコル: FLEXIBLE FIT |
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得られたモデル | PDB-8eyi: |