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万見
- EMDB-25034: FH210 bound Mu Opioid Receptor-Gi Protein Complex -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-25034
タイトルFH210 bound Mu Opioid Receptor-Gi Protein Complex
マップデータFH210 bound mu opioid receptor in complex with Gi and scFv
試料
  • 複合体: FH210 bound Mu Opioid Receptor-Gi Protein Complex
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: Mu-type opioid receptor
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
    • タンパク質・ペプチド: scFv16
  • リガンド: (2E)-N-[(2S)-2-(dimethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-3-(naphthalen-1-yl)prop-2-enamide
  • リガンド: water
キーワードGPCR / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Opioid Signalling / spine apparatus / beta-endorphin receptor activity / morphine receptor activity / negative regulation of Wnt protein secretion / Peptide ligand-binding receptors / adenylate cyclase-inhibiting opioid receptor signaling pathway / positive regulation of appetite / G-protein activation / G protein-coupled opioid receptor activity ...Opioid Signalling / spine apparatus / beta-endorphin receptor activity / morphine receptor activity / negative regulation of Wnt protein secretion / Peptide ligand-binding receptors / adenylate cyclase-inhibiting opioid receptor signaling pathway / positive regulation of appetite / G-protein activation / G protein-coupled opioid receptor activity / negative regulation of luteinizing hormone secretion / G protein-coupled opioid receptor signaling pathway / sperm ejaculation / G alpha (i) signalling events / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / negative regulation of nitric oxide biosynthetic process / negative regulation of cAMP-mediated signaling / negative regulation of adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / neuropeptide binding / regulation of NMDA receptor activity / positive regulation of neurogenesis / eating behavior / negative regulation of cytosolic calcium ion concentration / transmission of nerve impulse / social behavior / neuropeptide signaling pathway / G-protein alpha-subunit binding / T cell migration / D2 dopamine receptor binding / voltage-gated calcium channel activity / Adenylate cyclase inhibitory pathway / positive regulation of protein localization to cell cortex / regulation of cAMP-mediated signaling / G protein-coupled serotonin receptor binding / GABA-ergic synapse / cellular response to forskolin / positive regulation of gluconeogenesis / regulation of mitotic spindle organization / dendrite membrane / sensory perception of pain / presynaptic modulation of chemical synaptic transmission / dendrite cytoplasm / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / excitatory postsynaptic potential / Regulation of insulin secretion / locomotory behavior / G protein-coupled receptor binding / G protein-coupled receptor activity / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / Olfactory Signaling Pathway / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / G-protein activation / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / response to peptide hormone / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through CDC42 / G beta:gamma signalling through BTK / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / photoreceptor disc membrane / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / G alpha (z) signalling events / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / cellular response to catecholamine stimulus / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / sensory perception of taste / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / GPER1 signaling / GDP binding / cellular response to prostaglandin E stimulus / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / G-protein beta-subunit binding / heterotrimeric G-protein complex / G alpha (12/13) signalling events / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / GTPase binding / retina development in camera-type eye / presynaptic membrane / Ca2+ pathway / cell cortex / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / midbody / G alpha (i) signalling events / fibroblast proliferation / G alpha (s) signalling events
類似検索 - 分子機能
Mu opioid receptor / Opioid receptor / G-protein alpha subunit, group I / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. ...Mu opioid receptor / Opioid receptor / G-protein alpha subunit, group I / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD domain, G-beta repeat / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Mu-type opioid receptor / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.0 Å
データ登録者Wang H / Kobilka B
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute on Drug Abuse (NIH/NIDA) 米国
引用ジャーナル: Angew Chem Int Ed Engl / 年: 2022
タイトル: Structure-Based Evolution of G Protein-Biased μ-Opioid Receptor Agonists.
著者: Haoqing Wang / Florian Hetzer / Weijiao Huang / Qianhui Qu / Justin Meyerowitz / Jonas Kaindl / Harald Hübner / Georgios Skiniotis / Brian K Kobilka / Peter Gmeiner /
要旨: The μ-opioid receptor (μOR) is the major target for opioid analgesics. Activation of μOR initiates signaling through G protein pathways as well as through β-arrestin recruitment. μOR agonists ...The μ-opioid receptor (μOR) is the major target for opioid analgesics. Activation of μOR initiates signaling through G protein pathways as well as through β-arrestin recruitment. μOR agonists that are biased towards G protein signaling pathways demonstrate diminished side effects. PZM21, discovered by computational docking, is a G protein biased μOR agonist. Here we report the cryoEM structure of PZM21 bound μOR in complex with G protein. Structure-based evolution led to multiple PZM21 analogs with more pronounced G protein bias and increased lipophilicity to improve CNS penetration. Among them, FH210 shows extremely low potency and efficacy for arrestin recruitment. We further determined the cryoEM structure of FH210 bound to μOR in complex with G protein and confirmed its expected binding pose. The structural and pharmacological studies reveal a potential mechanism to reduce β-arrestin recruitment by the μOR, and hold promise for developing next-generation analgesics with fewer adverse effects.
履歴
登録2021年9月28日-
ヘッダ(付随情報) 公開2022年4月20日-
マップ公開2022年4月20日-
更新2024年10月16日-
現状2024年10月16日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_25034.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_25034.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈FH210 bound mu opioid receptor in complex with Gi and scFv
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸X (Sec.)Y (Row.)Z (Col.)
0.87 Å/pix.
x 256 pix.
= 222.106 Å		0.87 Å/pix.
x 256 pix.
= 222.106 Å		0.87 Å/pix.
x 256 pix.
= 222.106 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.8676 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 5.27
最小 - 最大-24.252051999999999 - 42.038105000000002
平均 (標準偏差)-0.000000000007172 (±1.0)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderZYX
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 222.1056 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : FH210 bound Mu Opioid Receptor-Gi Protein Complex

全体名称: FH210 bound Mu Opioid Receptor-Gi Protein Complex
要素
  • 複合体: FH210 bound Mu Opioid Receptor-Gi Protein Complex
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: Mu-type opioid receptor
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
    • タンパク質・ペプチド: scFv16
  • リガンド: (2E)-N-[(2S)-2-(dimethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-3-(naphthalen-1-yl)prop-2-enamide
  • リガンド: water

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超分子 #1: FH210 bound Mu Opioid Receptor-Gi Protein Complex

超分子名称: FH210 bound Mu Opioid Receptor-Gi Protein Complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#5
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 37.671102 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: PGSSGSELDQ LRQEAEQLKN QIRDARKACA DATLSQITNN IDPVGRIQMR TRRTLRGHLA KIYAMHWGTD SRLLVSASQD GKLIIWDSY TTNKVHAIPL RSSWVMTCAY APSGNYVACG GLDNICSIYN LKTREGNVRV SRELAGHTGY LSCCRFLDDN Q IVTSSGDT ...文字列:
PGSSGSELDQ LRQEAEQLKN QIRDARKACA DATLSQITNN IDPVGRIQMR TRRTLRGHLA KIYAMHWGTD SRLLVSASQD GKLIIWDSY TTNKVHAIPL RSSWVMTCAY APSGNYVACG GLDNICSIYN LKTREGNVRV SRELAGHTGY LSCCRFLDDN Q IVTSSGDT TCALWDIETG QQTTTFTGHT GDVMSLSLAP DTRLFVSGAC DASAKLWDVR EGMCRQTFTG HESDINAICF FP NGNAFAT GSDDATCRLF DLRADQELMT YSHDNIICGI TSVSFSKSGR LLLAGYDDFN CNVWDALKAD RAGVLAGHDN RVS CLGVTD DGMAVATGSW DSFLKIWN

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

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分子 #2: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 7.861143 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列:
MASNNTASIA QARKLVEQLK MEANIDRIKV SKAAADLMAY CEAHAKEDPL LTPVPASENP FREKKFFCAI L

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

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分子 #3: Mu-type opioid receptor

分子名称: Mu-type opioid receptor / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 39.995105 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: NISDCSDPLA PASCSPAPGS WLNLSHVDGN QSDPCGPNRT GLGENLYFQG SHSLCPQTGS PSMVTAITIM ALYSIVCVVG LFGNFLVMY VIVRYTKMKT ATNIYIFNLA LADALATSTL PFQSVNYLMG TWPFGNILCK IVISIDYYNM FTSIFTLCTM S VDRYIAVC ...文字列:
NISDCSDPLA PASCSPAPGS WLNLSHVDGN QSDPCGPNRT GLGENLYFQG SHSLCPQTGS PSMVTAITIM ALYSIVCVVG LFGNFLVMY VIVRYTKMKT ATNIYIFNLA LADALATSTL PFQSVNYLMG TWPFGNILCK IVISIDYYNM FTSIFTLCTM S VDRYIAVC HPVKALDFRT PRNAKIVNVC NWILSSAIGL PVMFMATTKY RQGSIDCTLT FSHPTWYWEN LLKICVFIFA FI MPVLIIT VCYGLMILRL KSVRMLSGSK EKDRNLRRIT RMVLVVVAVF IVCWTPIHIY VIIKALITIP ETTFQTVSWH FCI ALGYTN SCLNPVLYAF LDENFKRCFR EFCIPTSSTI

UniProtKB: Mu-type opioid receptor

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分子 #4: Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 40.415031 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MGCTLSAEDK AAVERSKMID RNLREDGEKA AREVKLLLLG AGESGKSTIV KQMKIIHEAG YSEEECKQYK AVVYSNTIQS IIAIIRAMG RLKIDFGDSA RADDARQLFV LAGAAEEGFM TAELAGVIKR LWKDSGVQAC FNRSREYQLN DSAAYYLNDL D RIAQPNYI ...文字列:
MGCTLSAEDK AAVERSKMID RNLREDGEKA AREVKLLLLG AGESGKSTIV KQMKIIHEAG YSEEECKQYK AVVYSNTIQS IIAIIRAMG RLKIDFGDSA RADDARQLFV LAGAAEEGFM TAELAGVIKR LWKDSGVQAC FNRSREYQLN DSAAYYLNDL D RIAQPNYI PTQQDVLRTR VKTTGIVETH FTFKDLHFKM FDVGGQRSER KKWIHCFEGV TAIIFCVALS DYDLVLAEDE EM NRMHESM KLFDSICNNK WFTDTSIILF LNKKDLFEEK IKKSPLTICY PEYAGSNTYE EAAAYIQCQF EDLNKRKDTK EIY THFTCA TDTKNVQFVF DAVTDVIIKN NLKDCGLF

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1

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分子 #5: scFv16

分子名称: scFv16 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 27.784896 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCSASGFAFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY ISSGSGTIYY ADTVKGRFTI SRDDPKNTLF LQMTSLRSE DTAMYYCVRS IYYYGSSPFD FWGQGTTLTV SSGGGGSGGG GSGGGGSDIV MTQATSSVPV TPGESVSISC R SSKSLLHS ...文字列:
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCSASGFAFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY ISSGSGTIYY ADTVKGRFTI SRDDPKNTLF LQMTSLRSE DTAMYYCVRS IYYYGSSPFD FWGQGTTLTV SSGGGGSGGG GSGGGGSDIV MTQATSSVPV TPGESVSISC R SSKSLLHS NGNTYLYWFL QRPGQSPQLL IYRMSNLASG VPDRFSGSGS GTAFTLTISR LEAEDVGVYY CMQHLEYPLT FG AGTKLEL KAAAHHHHHH HH

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分子 #6: (2E)-N-[(2S)-2-(dimethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-3-(naph...

分子名称: (2E)-N-[(2S)-2-(dimethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-3-(naphthalen-1-yl)prop-2-enamide
タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: 8RI
分子量理論値: 374.475 Da
Chemical component information

ChemComp-8RI:
(2E)-N-[(2S)-2-(dimethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl]-3-(naphthalen-1-yl)prop-2-enamide

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分子 #7: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 2 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 66.75 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.0 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 661174
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る