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- EMDB-20834: Structure of itraconazole-bound NPC1 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-20834
タイトルStructure of itraconazole-bound NPC1
マップデータ
試料
  • 複合体: NPC1 and itraconazole-Br complex
    • タンパク質・ペプチド: NPC intracellular cholesterol transporter 1
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: 4-(3-bromo-4-{4-[4-({(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1,3-dioxolan-4-yl}methoxy)phenyl]piperazin-1-yl}phenyl)-2-[(2S)-butan-2-yl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
機能・相同性
機能・相同性情報


cyclodextrin metabolic process / cholesterol storage / membrane raft organization / : / intracellular cholesterol transport / intracellular lipid transport / intestinal cholesterol absorption / LDL clearance / negative regulation of epithelial cell apoptotic process / bile acid metabolic process ...cyclodextrin metabolic process / cholesterol storage / membrane raft organization / : / intracellular cholesterol transport / intracellular lipid transport / intestinal cholesterol absorption / LDL clearance / negative regulation of epithelial cell apoptotic process / bile acid metabolic process / cholesterol transport / programmed cell death / establishment of protein localization to membrane / adult walking behavior / lysosomal transport / cholesterol efflux / cellular response to steroid hormone stimulus / negative regulation of macroautophagy / cholesterol binding / protein glycosylation / cellular response to low-density lipoprotein particle stimulus / response to cadmium ion / negative regulation of TORC1 signaling / cholesterol metabolic process / neurogenesis / liver development / cholesterol homeostasis / macroautophagy / autophagy / endocytosis / transmembrane signaling receptor activity / late endosome membrane / nuclear envelope / virus receptor activity / signaling receptor activity / gene expression / lysosome / response to xenobiotic stimulus / symbiont entry into host cell / membrane raft / lysosomal membrane / perinuclear region of cytoplasm / Golgi apparatus / endoplasmic reticulum / extracellular exosome / extracellular region / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
NPC1-like / Niemann-Pick C1, N-terminal / Niemann-Pick C1 N terminus / Sterol-sensing domain of SREBP cleavage-activation / Protein patched/dispatched / Patched family / Sterol-sensing domain (SSD) profile. / Sterol-sensing domain
類似検索 - ドメイン・相同性
NPC intracellular cholesterol transporter 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.02 Å
データ登録者Long T / Li X
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2020
タイトル: Structural basis for itraconazole-mediated NPC1 inhibition.
著者: Tao Long / Xiaofeng Qi / Abdirahman Hassan / Qiren Liang / Jef K De Brabander / Xiaochun Li /
要旨: Niemann-Pick C1 (NPC1), a lysosomal protein of 13 transmembrane helices (TMs) and three lumenal domains, exports low-density-lipoprotein (LDL)-derived cholesterol from lysosomes. TMs 3-7 of NPC1 ...Niemann-Pick C1 (NPC1), a lysosomal protein of 13 transmembrane helices (TMs) and three lumenal domains, exports low-density-lipoprotein (LDL)-derived cholesterol from lysosomes. TMs 3-7 of NPC1 comprise the Sterol-Sensing Domain (SSD). Previous studies suggest that mutation of the NPC1-SSD or the addition of the anti-fungal drug itraconazole abolishes NPC1 activity in cells. However, the itraconazole binding site and the mechanism of NPC1-mediated cholesterol transport remain unknown. Here, we report a cryo-EM structure of human NPC1 bound to itraconazole, which reveals how this binding site in the center of NPC1 blocks a putative lumenal tunnel linked to the SSD. Functional assays confirm that blocking this tunnel abolishes NPC1-mediated cholesterol egress. Intriguingly, the palmitate anchor of Hedgehog occupies a similar site in the homologous tunnel of Patched, suggesting a conserved mechanism for sterol transport in this family of proteins and establishing a central function of their SSDs.
履歴
登録2019年10月15日-
ヘッダ(付随情報) 公開2019年12月4日-
マップ公開2020年1月15日-
更新2020年7月29日-
現状2020年7月29日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.0069
  • UCSF Chimeraによる作画
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  • 原子モデル: PDB-6uox
  • 表面レベル: 0.0069
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ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_20834.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_20834.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 163.6 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.66 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.0069 / ムービー #1: 0.0069
最小 - 最大-0.015141401 - 0.033291336
平均 (標準偏差)0.00002122946 (±0.0011125082)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ350350350
Spacing350350350
セルA=B=C: 231.00002 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z0.660.660.66
M x/y/z350350350
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z231.000231.000231.000
α/β/γ90.00090.00090.000
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS350350350
D min/max/mean-0.0150.0330.000

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : NPC1 and itraconazole-Br complex

全体名称: NPC1 and itraconazole-Br complex
要素
  • 複合体: NPC1 and itraconazole-Br complex
    • タンパク質・ペプチド: NPC intracellular cholesterol transporter 1
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: 4-(3-bromo-4-{4-[4-({(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1,3-dioxolan-4-yl}methoxy)phenyl]piperazin-1-yl}phenyl)-2-[(2S)-butan-2-yl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one

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超分子 #1: NPC1 and itraconazole-Br complex

超分子名称: NPC1 and itraconazole-Br complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: NPC intracellular cholesterol transporter 1

分子名称: NPC intracellular cholesterol transporter 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 143.315016 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MTARGLALGL LLLLLCPAQV FSQSCVWYGE CGIAYGDKRY NCEYSGPPKP LPKDGYDLVQ ELCPGFFFGN VSLCCDVRQL QTLKDNLQL PLQFLSRCPS CFYNLLNLFC ELTCSPRQSQ FLNVTATEDY VDPVTNQTKT NVKELQYYVG QSFANAMYNA C RDVEAPSS ...文字列:
MTARGLALGL LLLLLCPAQV FSQSCVWYGE CGIAYGDKRY NCEYSGPPKP LPKDGYDLVQ ELCPGFFFGN VSLCCDVRQL QTLKDNLQL PLQFLSRCPS CFYNLLNLFC ELTCSPRQSQ FLNVTATEDY VDPVTNQTKT NVKELQYYVG QSFANAMYNA C RDVEAPSS NDKALGLLCG KDADACNATN WIEYMFNKDN GQAPFTITPV FSDFPVHGME PMNNATKGCD ESVDEVTAPC SC QDCSIVC GPKPQPPPPP APWTILGLDA MYVIMWITYM AFLLVFFGAF FAVWCYRKRY FVSEYTPIDS NIAFSVNASD KGE ASCCDP VSAAFEGCLR RLFTRWGSFC VRNPGCVIFF SLVFITACSS GLVFVRVTTN PVDLWSAPSS QARLEKEYFD QHFG PFFRT EQLIIRAPLT DKHIYQPYPS GADVPFGPPL DIQILHQVLD LQIAIENITA SYDNETVTLQ DICLAPLSPY NTNCT ILSV LNYFQNSHSV LDHKKGDDFF VYADYHTHFL YCVRAPASLN DTSLLHDPCL GTFGGPVFPW LVLGGYDDQN YNNATA LVI TFPVNNYYND TEKLQRAQAW EKEFINFVKN YKNPNLTISF TAERSIEDEL NRESDSDVFT VVISYAIMFL YISLALG HM KSCRRLLVDS KVSLGIAGIL IVLSSVACSL GVFSYIGLPL TLIVIEVIPF LVLAVGVDNI FILVQAYQRD ERLQGETL D QQLGRVLGEV APSMFLSSFS ETVAFFLGAL SVMPAVHTFS LFAGLAVFID FLLQITCFVS LLGLDIKRQE KNRLDIFCC VRGAEDGTSV QASESCLFRF FKNSYSPLLL KDWMRPIVIA IFVGVLSFSI AVLNKVDIGL DQSLSMPDDS YMVDYFKSIS QYLHAGPPV YFVLEEGHDY TSSKGQNMVC GGMGCNNDSL VQQIFNAAQL DNYTRIGFAP SSWIDDYFDW VKPQSSCCRV D NITDQFCN ASVVDPACVR CRPLTPEGKQ RPQGGDFMRF LPMFLSDNPN PKCGKGGHAA YSSAVNILLG HGTRVGATYF MT YHTVLQT SADFIDALKK ARLIASNVTE TMGINGSAYR VFPYSVFYVF YEQYLTIIDD TIFNLGVSLG AIFLVTMVLL GCE LWSAVI MCATIAMVLV NMFGVMWLWG ISLNAVSLVN LVMSCGISVE FCSHITRAFT VSMKGSRVER AEEALAHMGS SVFS GITLT KFGGIVVLAF AKSQIFQIFY FRMYLAMVLL GATHGLIFLP VLLSYIGPSV NKAKSCATEE RYKGTERERL LNFWS HPQF EK

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分子 #4: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 8 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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分子 #5: 4-(3-bromo-4-{4-[4-({(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(1H-1,2,4-...

分子名称: 4-(3-bromo-4-{4-[4-({(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1,3-dioxolan-4-yl}methoxy)phenyl]piperazin-1-yl}phenyl)-2-[(2S)-butan-2-yl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: QDG
分子量理論値: 784.529 Da
Chemical component information

ChemComp-QDG:
4-(3-bromo-4-{4-[4-({(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-1,3-dioxolan-4-yl}methoxy)phenyl]piperazin-1-yl}phenyl)-2-[(2S)-butan-2-yl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 80.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: DARK FIELD
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.02 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 209612
初期 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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