[日本語] English
万見
- EMDB-17172: Ternary structure of intramolecular bivalent glue degrader IBG1 b... -

+
データを開く


IDまたはキーワード:

読み込み中...

-
基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-17172
タイトルTernary structure of intramolecular bivalent glue degrader IBG1 bound to BRD4 and DCAF16:DDB1deltaBPB
マップデータSharpened map
試料
  • 複合体: Ternary complex of BRD4 tandem bromodomains, compound 1, DCAF16 and DDB1deltaBPB
    • 複合体: DCAF16:DDB1deltaBPB E3 receptor:adaptor complex
      • タンパク質・ペプチド: DDB1deltaBPB
      • タンパク質・ペプチド: DCAF16
    • タンパク質・ペプチド: BRD4 Tandem Bromodomains
キーワードBromodomain / BET protein / DCAF16 / Bivalent glue / Targeted protein degradation / TPD / TRANSCRIPTION
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / spindle assembly involved in female meiosis / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / UV-damage excision repair / biological process involved in interaction with symbiont / WD40-repeat domain binding / regulation of mitotic cell cycle phase transition / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / Cul4B-RING E3 ubiquitin ligase complex ...positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / spindle assembly involved in female meiosis / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / UV-damage excision repair / biological process involved in interaction with symbiont / WD40-repeat domain binding / regulation of mitotic cell cycle phase transition / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / Cul4B-RING E3 ubiquitin ligase complex / ubiquitin ligase complex scaffold activity / negative regulation of reproductive process / negative regulation of developmental process / cullin family protein binding / RNA polymerase II C-terminal domain binding / negative regulation of DNA damage checkpoint / P-TEFb complex binding / viral release from host cell / negative regulation by host of viral transcription / ectopic germ cell programmed cell death / proteasomal protein catabolic process / positive regulation of viral genome replication / positive regulation of T-helper 17 cell lineage commitment / positive regulation of gluconeogenesis / positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle / histone reader activity / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity / condensed nuclear chromosome / nucleotide-excision repair / Recognition of DNA damage by PCNA-containing replication complex / positive regulation of transcription elongation by RNA polymerase II / transcription coregulator activity / DNA Damage Recognition in GG-NER / lysine-acetylated histone binding / regulation of circadian rhythm / Dual Incision in GG-NER / Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair (TC-NER) / Formation of TC-NER Pre-Incision Complex / Wnt signaling pathway / Formation of Incision Complex in GG-NER / Dual incision in TC-NER / Gap-filling DNA repair synthesis and ligation in TC-NER / positive regulation of protein catabolic process / cellular response to UV / rhythmic process / p53 binding / protein-macromolecule adaptor activity / Neddylation / chromosome / site of double-strand break / regulation of inflammatory response / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / Potential therapeutics for SARS / chromosome, telomeric region / damaged DNA binding / transcription coactivator activity / transcription cis-regulatory region binding / protein ubiquitination / chromatin remodeling / DNA repair / apoptotic process / DNA damage response / chromatin binding / protein-containing complex binding / chromatin / nucleolus / regulation of transcription by RNA polymerase II / negative regulation of apoptotic process / positive regulation of DNA-templated transcription / enzyme binding / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / protein-containing complex / DNA binding / extracellular space / extracellular exosome / nucleoplasm / nucleus / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
DDB1- and CUL4-associated factor 16 / DDB1- and CUL4-associated factor 16 / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal / Mono-functional DNA-alkylating methyl methanesulfonate N-term / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, C-terminal / CPSF A subunit region / Bromodomain protein 4, C-terminal / C-terminal domain of bromodomain protein 4 / NET domain superfamily / NET domain profile. ...DDB1- and CUL4-associated factor 16 / DDB1- and CUL4-associated factor 16 / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal / Mono-functional DNA-alkylating methyl methanesulfonate N-term / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, C-terminal / CPSF A subunit region / Bromodomain protein 4, C-terminal / C-terminal domain of bromodomain protein 4 / NET domain superfamily / NET domain profile. / Brdt, bromodomain, repeat II / Brdt, bromodomain, repeat I / NET domain / Bromodomain extra-terminal - transcription regulation / Bromodomain, conserved site / Bromodomain signature. / Bromodomain / Bromodomain profile. / bromo domain / Bromodomain / Bromodomain-like superfamily / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Bromodomain-containing protein 4 / DNA damage-binding protein 1 / DDB1- and CUL4-associated factor 16
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.77 Å
データ登録者Cowan AD / Sundaramoorthy R / Nakasone MA / Ciulli A
資金援助European Union, スイス, 英国, オーストリア, 9件
OrganizationGrant number国
H2020 Marie Curie Actions of the European Commission101024945European Union
European Research Council (ERC)ERC-2012-StG-311460European Union
Innovative Medicines Initiative875510 スイス
Wellcome Trust223816/Z/21/Z 英国
Medical Research Council (MRC, United Kingdom)4050845509 英国
European Research Council (ERC)851478European Union
Austrian Science FundP32125 オーストリア
Austrian Science FundP31690 オーストリア
Austrian Science FundP7909 オーストリア
引用
ジャーナル: Nature / 年: 2024
タイトル: Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues.
著者: Oliver Hsia / Matthias Hinterndorfer / Angus D Cowan / Kentaro Iso / Tasuku Ishida / Ramasubramanian Sundaramoorthy / Mark A Nakasone / Hana Imrichova / Caroline Schätz / Andrea Rukavina / ...著者: Oliver Hsia / Matthias Hinterndorfer / Angus D Cowan / Kentaro Iso / Tasuku Ishida / Ramasubramanian Sundaramoorthy / Mark A Nakasone / Hana Imrichova / Caroline Schätz / Andrea Rukavina / Koraljka Husnjak / Martin Wegner / Alejandro Correa-Sáez / Conner Craigon / Ryan Casement / Chiara Maniaci / Andrea Testa / Manuel Kaulich / Ivan Dikic / Georg E Winter / Alessio Ciulli /
要旨: Targeted protein degradation is a pharmacological modality that is based on the induced proximity of an E3 ubiquitin ligase and a target protein to promote target ubiquitination and proteasomal ...Targeted protein degradation is a pharmacological modality that is based on the induced proximity of an E3 ubiquitin ligase and a target protein to promote target ubiquitination and proteasomal degradation. This has been achieved either via proteolysis-targeting chimeras (PROTACs)-bifunctional compounds composed of two separate moieties that individually bind the target and E3 ligase, or via molecular glues that monovalently bind either the ligase or the target. Here, using orthogonal genetic screening, biophysical characterization and structural reconstitution, we investigate the mechanism of action of bifunctional degraders of BRD2 and BRD4, termed intramolecular bivalent glues (IBGs), and find that instead of connecting target and ligase in trans as PROTACs do, they simultaneously engage and connect two adjacent domains of the target protein in cis. This conformational change 'glues' BRD4 to the E3 ligases DCAF11 or DCAF16, leveraging intrinsic target-ligase affinities that do not translate to BRD4 degradation in the absence of compound. Structural insights into the ternary BRD4-IBG1-DCAF16 complex guided the rational design of improved degraders of low picomolar potency. We thus introduce a new modality in targeted protein degradation, which works by bridging protein domains in cis to enhance surface complementarity with E3 ligases for productive ubiquitination and degradation.
#1: ジャーナル: Biorxiv / 年: 2023
タイトル: Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues
著者: Hsia O / Hinterndorfer M / Cowan AD / Iso K / Ishida I / Sundaramoorthy R / Nakasone MA / Imrichova H / Schatz C / Rukvina A / Husnjak K / Wegner M / Correa-Saez A / Craigon C / Casement R / ...著者: Hsia O / Hinterndorfer M / Cowan AD / Iso K / Ishida I / Sundaramoorthy R / Nakasone MA / Imrichova H / Schatz C / Rukvina A / Husnjak K / Wegner M / Correa-Saez A / Craigon C / Casement R / Maniaci C / Testa A / Kaulich M / Dikic I / Winter GE / Ciulli A
履歴
登録2023年4月20日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年5月17日-
マップ公開2023年5月17日-
更新2024年3月13日-
現状2024年3月13日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

-
構造の表示

添付画像

emd_17172.png

ダウンロードとリンク

-
マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_17172.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 129.7 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Sharpened map
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.74 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.17
最小 - 最大-0.9737328 - 1.2537807
平均 (標準偏差)0.0000097455395 (±0.03627334)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ324324324
Spacing324324324
セルA=B=C: 239.76001 Å
α=β=γ: 90.0 °

-
添付データ

-
マスク #1

ファイルemd_17172_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
追加マップ: Unsharpened map

ファイルemd_17172_additional_1.map
注釈Unsharpened map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
ハーフマップ: Half map A

ファイルemd_17172_half_map_1.map
注釈Half map A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
ハーフマップ: Half map B

ファイルemd_17172_half_map_2.map
注釈Half map B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
試料の構成要素

-
全体 : Ternary complex of BRD4 tandem bromodomains, compound 1, DCAF16 a...

全体名称: Ternary complex of BRD4 tandem bromodomains, compound 1, DCAF16 and DDB1deltaBPB
要素
  • 複合体: Ternary complex of BRD4 tandem bromodomains, compound 1, DCAF16 and DDB1deltaBPB
    • 複合体: DCAF16:DDB1deltaBPB E3 receptor:adaptor complex
      • タンパク質・ペプチド: DDB1deltaBPB
      • タンパク質・ペプチド: DCAF16
    • タンパク質・ペプチド: BRD4 Tandem Bromodomains

-
超分子 #1: Ternary complex of BRD4 tandem bromodomains, compound 1, DCAF16 a...

超分子名称: Ternary complex of BRD4 tandem bromodomains, compound 1, DCAF16 and DDB1deltaBPB
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 118 KDa

-
超分子 #2: DCAF16:DDB1deltaBPB E3 receptor:adaptor complex

超分子名称: DCAF16:DDB1deltaBPB E3 receptor:adaptor complex / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

-
分子 #1: DDB1deltaBPB

分子名称: DDB1deltaBPB / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MSYNYVVTAQ KPTAVNGCVT GHFTSAEDLN LLIAKNTRLE IYVVTAEGLR PVKEVGMYGK IAVMELFRPK GESKDLLFIL TAKYNACILE YKQSGESIDI ITRAHGNVQD RIGRPSETGI IGIIDPECRM IGLRLYDGLF KVIPLDRDNK ELKAFNIRLE ELHVIDVKFL ...文字列:
MSYNYVVTAQ KPTAVNGCVT GHFTSAEDLN LLIAKNTRLE IYVVTAEGLR PVKEVGMYGK IAVMELFRPK GESKDLLFIL TAKYNACILE YKQSGESIDI ITRAHGNVQD RIGRPSETGI IGIIDPECRM IGLRLYDGLF KVIPLDRDNK ELKAFNIRLE ELHVIDVKFL YGCQAPTICF VYQDPQGRHV KTYEVSLREK EFNKGPWKQE NVEAEASMVI AVPEPFGGAI IIGQESITYH NGDKYLAIAP PIIKQSTIVC HNRVDPNGSR YLLGDMEGRL FMLLLEKEEQ MDGTVTLKDL RVELLGETSI AECLTYLDNG VVFVGSRLGD SQLVKLNVDS NEQGSYVVAM ETFTNLGPIV DMCVVDLERQ GQGQLVTCSG AFKEGSLRII RNGIGGNGNS GEIQKLHIRT VPLYESPRKI CYQEVSQCFG VLSSRIEVQD TSGGTTALRP SASTQALSSS VSSSKLFSSS TAPHETSFGE EVEVHNLLII DQHTFEVLHA HQFLQNEYAL SLVSCKLGKD PNTYFIVGTA MVYPEEAEPK QGRIVVFQYS DGKLQTVAEK EVKGAVYSMV EFNGKLLASI NSTVRLYEWT TEKELRTECN HYNNIMALYL KTKGDFILVG DLMRSVLLLA YKPMEGNFEE IARDFNPNWM SAVEILDDDN FLGAENAFNL FVCQKDSAAT TDEERQHLQE VGLFHLGEFV NVFCHGSLVM QNLGETSTPT QGSVLFGTVN GMIGLVTSLS ESWYNLLLDM QNRLNKVIKS VGKIEHSFWR SFHTERKTEP ATGFIDGDLI ESFLDISRPK MQEVVANLQY DDGSGMKREA TADDLIKVVE ELTRIH

UniProtKB: DNA damage-binding protein 1

-
分子 #2: DCAF16

分子名称: DCAF16 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: GGMGPRNPSP DHLSESESEE EENISYLNES SGEEWDSSEE EDSMVPNLSP LESLAWQVKC LLKYSTTWKP LNPNSWLYHA KLLDPSTPVH ILREIGLRLS HCSHCVPKLE PIPEWPPLAS CGVPPFQKPL TSPSRLSRDH ATLNGALQFA TKQLSRTLSR ATPIPEYLKQ ...文字列:
GGMGPRNPSP DHLSESESEE EENISYLNES SGEEWDSSEE EDSMVPNLSP LESLAWQVKC LLKYSTTWKP LNPNSWLYHA KLLDPSTPVH ILREIGLRLS HCSHCVPKLE PIPEWPPLAS CGVPPFQKPL TSPSRLSRDH ATLNGALQFA TKQLSRTLSR ATPIPEYLKQ IPNSCVSGCC CGWLTKTVKE TTRTEPINTT YSYTDFQKAV NKLLTASL

UniProtKB: DDB1- and CUL4-associated factor 16

-
分子 #3: BRD4 Tandem Bromodomains

分子名称: BRD4 Tandem Bromodomains / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: GSTNPPPPET SNPNKPKRQT NQLQYLLRVV LKTLWKHQFA WPFQQPVDAV KLNLPDYYKI IKTPMDMGTI KKRLENNYYW NAQECIQDFN TMFTNCYIYN KPGDDIVLMA EALEKLFLQK INELPTEETE IMIVQAKGRG RGRKETGTAK PGVSTVPNTT QASTPPQTQT ...文字列:
GSTNPPPPET SNPNKPKRQT NQLQYLLRVV LKTLWKHQFA WPFQQPVDAV KLNLPDYYKI IKTPMDMGTI KKRLENNYYW NAQECIQDFN TMFTNCYIYN KPGDDIVLMA EALEKLFLQK INELPTEETE IMIVQAKGRG RGRKETGTAK PGVSTVPNTT QASTPPQTQT PQPNPPPVQA TPHPFPAVTP DLIVQTPVMT VVPPQPLQTP PPVPPQPQPP PAPAPQPVQS HPPIIAATPQ PVKTKKGVKR KADTTTPTTI DPIHEPPSLP PEPKTTKLGQ RRESSRPVKP PKKDVPDSQQ HPAPEKSSKV SEQLKCCSGI LKEMFAKKHA AYAWPFYKPV DVEALGLHDY CDIIKHPMDM STIKSKLEAR EYRDAQEFGA DVRLMFSNCY KYNPPDHEVV AMARKLQDVF EMRFAKMPD

UniProtKB: Bromodomain-containing protein 4

-
実験情報

-
構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

-
試料調製

濃度0.8 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMC8H18N2O4SHEPES
50.0 mMNaClsodium chloride
0.5 mMC9H15O6PTCEP
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 400 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 60 sec. / 詳細: Current 35 mA
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV
詳細: 3.5 uL complex was dispensed onto the grid, allowed to disperse for 10 s, blotted for 3.5 s using blot force 3, then plunged into liquid ethane.
詳細The components were co-incubated then loaded onto a 10/300 Superdex 200 gl column and the fraction corresponding to the complex was collected and concentrated to 0.8 mg/mL

-
電子顕微鏡法

顕微鏡TFS GLACIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 2075 / 平均露光時間: 2.0 sec. / 平均電子線量: 12.7 e/Å2
電子線加速電圧: 200 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系倍率（補正後）: 190000 / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 3.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.7 µm / 倍率（公称値）: 190000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN

+
画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.77 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.2.1) / 使用した粒子像数: 192014
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.2.1)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.2.1)
FSC曲線 (解像度の算出)

-
原子モデル構築 1

初期モデル
PDB IDChain詳細

6ud7

chain_id: B, source_name: PDB, initial_model_type: experimental model

3mxf

chain_id: A, source_name: PDB, initial_model_type: experimental model

6duv

chain_id: A, source_name: PDB, initial_model_type: experimental model
source_name: Other, initial_model_type: otherDCAF16 model was derived from both colabfold and model-angelo
得られたモデル

PDB-8ov6:
Ternary structure of intramolecular bivalent glue degrader IBG1 bound to BRD4 and DCAF16:DDB1deltaBPB

+
万見について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る