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万見
- EMDB-13951: Inhibitor-induced hSARM1 duplex -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-13951
タイトルInhibitor-induced hSARM1 duplex
マップデータhSARM1 duplex
試料
  • 複合体: SARM1
    • タンパク質・ペプチド: NAD(+) hydrolase SARM1
キーワードSARM1 / inhibitor / axon / degeneration / APOPTOSIS
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway / MyD88-independent TLR4 cascade / Toll Like Receptor 3 (TLR3) Cascade / NAD catabolic process / NADP+ nucleosidase activity / ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase / NAD+ nucleosidase activity / protein localization to mitochondrion / NAD+ nucleotidase, cyclic ADP-ribose generating / nervous system process ...negative regulation of MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway / MyD88-independent TLR4 cascade / Toll Like Receptor 3 (TLR3) Cascade / NAD catabolic process / NADP+ nucleosidase activity / ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase / NAD+ nucleosidase activity / protein localization to mitochondrion / NAD+ nucleotidase, cyclic ADP-ribose generating / nervous system process / 加水分解酵素; 糖加水分解酵素; N-グリコシル化合物加水分解酵素 / regulation of dendrite morphogenesis / response to axon injury / response to glucose / regulation of neuron apoptotic process / signaling adaptor activity / TRAF6-mediated induction of TAK1 complex within TLR4 complex / Activation of IRF3, IRF7 mediated by TBK1, IKKε (IKBKE) / IKK complex recruitment mediated by RIP1 / nervous system development / mitochondrial outer membrane / microtubule / cell differentiation / axon / innate immune response / synapse / dendrite / cell surface / signal transduction / protein-containing complex / mitochondrion / identical protein binding / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1 / TIR domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / SAM domain (Sterile alpha motif) / SAM domain profile. / Sterile alpha motif. / Sterile alpha motif domain ...Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1 / TIR domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / SAM domain (Sterile alpha motif) / SAM domain profile. / Sterile alpha motif. / Sterile alpha motif domain / Sterile alpha motif/pointed domain superfamily / Armadillo-like helical / Armadillo-type fold
類似検索 - ドメイン・相同性
NAD(+) hydrolase SARM1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.02 Å
データ登録者Zalk R / Kahzma T
資金援助 米国, 2件
OrganizationGrant number国
Israel Science Foundation909/19 米国
United States - Israel Binational Science Foundation (BSF)2019150 米国
引用ジャーナル: Cell Mol Life Sci / 年: 2022
タイトル: A duplex structure of SARM1 octamers stabilized by a new inhibitor.
著者: Tami Khazma / Yarden Golan-Vaishenker / Julia Guez-Haddad / Atira Grossman / Radhika Sain / Michal Weitman / Alexander Plotnikov / Ran Zalk / Avraham Yaron / Michael Hons / Yarden Opatowsky /
要旨: In recent years, there has been growing interest in SARM1 as a potential breakthrough drug target for treating various pathologies of axon degeneration. SARM1-mediated axon degeneration relies on its ...In recent years, there has been growing interest in SARM1 as a potential breakthrough drug target for treating various pathologies of axon degeneration. SARM1-mediated axon degeneration relies on its TIR domain NADase activity, but recent structural data suggest that the non-catalytic ARM domain could also serve as a pharmacological site as it has an allosteric inhibitory function. Here, we screened for synthetic small molecules that inhibit SARM1, and tested a selected set of these compounds in a DRG axon degeneration assay. Using cryo-EM, we found that one of the newly discovered inhibitors, a calmidazolium designated TK106, not only stabilizes the previously reported inhibited conformation of the octamer, but also a meta-stable structure: a duplex of octamers (16 protomers), which we have now determined to 4.0 Å resolution. In the duplex, each ARM domain protomer is engaged in lateral interactions with neighboring protomers, and is further stabilized by contralateral contacts with the opposing octamer ring. Mutagenesis of the duplex contact sites leads to a moderate increase in SARM1 activation in cultured cells. Based on our data we propose that the duplex assembly constitutes an additional auto-inhibition mechanism that tightly prevents pre-mature activation and axon degeneration.
履歴
登録2021年12月7日-
ヘッダ(付随情報) 公開2022年12月21日-
マップ公開2022年12月21日-
更新2024年7月17日-
現状2024年7月17日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_13951.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_13951.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 244.1 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈hSARM1 duplex
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.84 Å/pix.
x 400 pix.
= 335.6 Å		0.84 Å/pix.
x 400 pix.
= 335.6 Å		0.84 Å/pix.
x 400 pix.
= 335.6 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.839 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.13
最小 - 最大-0.36071873 - 0.74931675
平均 (標準偏差)0.002008079 (±0.035107378)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ400400400
Spacing400400400
セルA=B=C: 335.6 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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試料の構成要素

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全体 : SARM1

全体名称: SARM1
要素
  • 複合体: SARM1
    • タンパク質・ペプチド: NAD(+) hydrolase SARM1

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超分子 #1: SARM1

超分子名称: SARM1 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: NAD(+) hydrolase SARM1

分子名称: NAD(+) hydrolase SARM1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 16 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 79.971258 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MSYHHHHHHD YDIPTTENLY FQGAMGSERL AVPGPDGGGG TGPWWAAGGR GPREVSPGAG TEVQDALERA LPELQQALSA LKQAGGARA VGAGLAEVFQ LVEEAWLLPA VGREVAQGLC DAIRLDGGLD LLLRLLQAPE LETRVQAARL LEQILVAENR D RVARIGLG ...文字列:
MSYHHHHHHD YDIPTTENLY FQGAMGSERL AVPGPDGGGG TGPWWAAGGR GPREVSPGAG TEVQDALERA LPELQQALSA LKQAGGARA VGAGLAEVFQ LVEEAWLLPA VGREVAQGLC DAIRLDGGLD LLLRLLQAPE LETRVQAARL LEQILVAENR D RVARIGLG VILNLAKERE PVELARSVAG ILEHMFKHSE ETCQRLVAAG GLDAVLYWCR RTDPALLRHC ALALGNCALH GG QAVQRRM VEKRAAEWLF PLAFSKEDEL LRLHACLAVA VLATNKEVER EVERSGTLAL VEPLVASLDP GRFARCLVDA SDT SQGRGP DDLQRLVPLL DSNRLEAQCI GAFYLCAEAA IKSLQGKTKV FSDIGAIQSL KRLVSYSTNG TKSALAKRAL RLLG EEVPR PILPSVPSWK EAEVQTWLQQ IGFSKYCESF REQQVDGDLL LRLTEEELQT DLGMKSGITR KRFFRELTEL KTFAN YSTC DRSNLADWLG SLDPRFRQYT YGLVSCGLDR SLLHRVSEQQ LLEDCGIHLG VHRARILTAA REMLHSPLPC TGGKPS GDT PDVFISYRRN SGSQLASLLK VHLQLHGFSV FIDVEKLEAG KFEDKLIQSV MGARNFVLVL SPGALDKCMQ DHDCKDW VH KQIVTALSCG KNIVPIIDGF EWPEPQVLPE DMQAVLTFNG IKWSHEYQEA TIEKIIRFLQ GRSSRDSSAG SDTSLEGA A PMGPT

UniProtKB: NAD(+) hydrolase SARM1

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 40.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

7anw

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.02 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 28303
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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