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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-29765 | |||||||||
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タイトル | Structure of the Plasmodium falciparum 20S proteasome beta-6 A117D mutant complexed with inhibitor WLW-vs | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | beta-6 A117D / inhibitor / proteasome / HYDROLASE / HYDROLASE-HYDROLASE INHIBITOR complex | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / Orc1 removal from chromatin / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / FBXL7 down-regulates AURKA during mitotic entry and in early mitosis / KEAP1-NFE2L2 pathway / UCH proteinases / Ub-specific processing proteases / Neddylation / MAPK6/MAPK4 signaling / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation ...Cross-presentation of soluble exogenous antigens (endosomes) / Orc1 removal from chromatin / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / FBXL7 down-regulates AURKA during mitotic entry and in early mitosis / KEAP1-NFE2L2 pathway / UCH proteinases / Ub-specific processing proteases / Neddylation / MAPK6/MAPK4 signaling / Antigen processing: Ubiquitination & Proteasome degradation / ABC-family proteins mediated transport / AUF1 (hnRNP D0) binds and destabilizes mRNA / Neutrophil degranulation / proteasome core complex / proteasome endopeptidase complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / threonine-type endopeptidase activity / proteolysis involved in protein catabolic process / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / endopeptidase activity / nucleus / cytoplasm / cytosol 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Plasmodium falciparum Dd2 (マラリア病原虫) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.58 Å | |||||||||
データ登録者 | Hsu H-C / Li H | |||||||||
資金援助 | 米国, 1件
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引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023 タイトル: Structures revealing mechanisms of resistance and collateral sensitivity of Plasmodium falciparum to proteasome inhibitors. 著者: Hao-Chi Hsu / Daqiang Li / Wenhu Zhan / Jianxiang Ye / Yi Jing Liu / Annie Leung / Junling Qin / Benigno Crespo / Francisco-Javier Gamo / Hao Zhang / Liwang Cui / Alison Roth / Laura A ...著者: Hao-Chi Hsu / Daqiang Li / Wenhu Zhan / Jianxiang Ye / Yi Jing Liu / Annie Leung / Junling Qin / Benigno Crespo / Francisco-Javier Gamo / Hao Zhang / Liwang Cui / Alison Roth / Laura A Kirkman / Huilin Li / Gang Lin / 要旨: The proteasome of the malaria parasite Plasmodium falciparum (Pf20S) is an advantageous drug target because its inhibition kills P. falciparum in multiple stages of its life cycle and synergizes with ...The proteasome of the malaria parasite Plasmodium falciparum (Pf20S) is an advantageous drug target because its inhibition kills P. falciparum in multiple stages of its life cycle and synergizes with artemisinins. We recently developed a macrocyclic peptide, TDI-8304, that is highly selective for Pf20S over human proteasomes and is potent in vitro and in vivo against P. falciparum. A mutation in the Pf20S β6 subunit, A117D, confers resistance to TDI-8304, yet enhances both enzyme inhibition and anti-parasite activity of a tripeptide vinyl sulfone β2 inhibitor, WLW-vs. Here we present the high-resolution cryo-EM structures of Pf20S with TDI-8304, of human constitutive proteasome with TDI-8304, and of Pf20Sβ6 with WLW-vs that give insights into the species selectivity of TDI-8304, resistance to it, and the collateral sensitivity associated with resistance, including that TDI-8304 binds β2 and β5 in wild type Pf20S as well as WLW-vs binds β2 and β5 in Pf20Sβ6. We further show that TDI-8304 kills P. falciparum as quickly as chloroquine and artemisinin and is active against P. cynomolgi at the liver stage. This increases interest in using these structures to facilitate the development of Pf20S inhibitors that target multiple proteasome subunits and limit the emergence of resistance. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_29765.map.gz | 157.2 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-29765-v30.xml emd-29765.xml | 34.4 KB 34.4 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_29765_fsc.xml | 11.6 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_29765.png | 108.6 KB | ||
マスクデータ | emd_29765_msk_1.map | 166.4 MB | マスクマップ | |
Filedesc metadata | emd-29765.cif.gz | 9.2 KB | ||
その他 | emd_29765_half_map_1.map.gz emd_29765_half_map_2.map.gz | 154.1 MB 154.1 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-29765 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-29765 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_29765_validation.pdf.gz | 1.1 MB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_29765_full_validation.pdf.gz | 1.1 MB | 表示 | |
XML形式データ | emd_29765_validation.xml.gz | 20.6 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_29765_validation.cif.gz | 26.7 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-29765 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-29765 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_29765.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 166.4 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||
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ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.828 Å | ||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-マスク #1
ファイル | emd_29765_msk_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_29765_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_29765_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
+全体 : the Plasmodium falciparum 20S proteasome beta-6 A117D mutant comp...
+超分子 #1: the Plasmodium falciparum 20S proteasome beta-6 A117D mutant comp...
+分子 #1: Proteasome subunit alpha type-6
+分子 #2: Proteasome subunit alpha type-2
+分子 #3: Proteasome subunit alpha type-3
+分子 #4: Proteasome subunit alpha type-4
+分子 #5: Proteasome subunit alpha type-5
+分子 #6: Proteasome subunit alpha type-1
+分子 #7: Proteasome subunit alpha type-3
+分子 #8: Proteasome endopeptidase complex
+分子 #9: Proteasome subunit beta-2
+分子 #10: Proteasome subunit beta-3
+分子 #11: Proteasome subunit beta-4
+分子 #12: Proteasome subunit beta-5
+分子 #13: Proteasome subunit beta-6
+分子 #14: Proteasome subunit beta-7
+分子 #15: (2S)-N-[(E,2S)-1-(1H-indol-3-yl)-4-methylsulfonyl-but-3-en-2-yl]-...
+分子 #16: water
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 0.5 mg/mL | ||||||||||||||||||
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緩衝液 | pH: 7.5 構成要素:
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グリッド | モデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: PLASMA CLEANING / 前処理 - 時間: 30 sec. / 前処理 - 雰囲気: OTHER | ||||||||||||||||||
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 279 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV | ||||||||||||||||||
詳細 | partially purified |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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特殊光学系 | エネルギーフィルター - 名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) デジタル化 - サイズ - 横: 11520 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 8184 pixel / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 24806 / 平均露光時間: 1.3 sec. / 平均電子線量: 60.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | C2レンズ絞り径: 100.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス(公称値): 1.8 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 1.3 µm / 倍率(公称値): 105000 |
試料ステージ | 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER ホルダー冷却材: NITROGEN |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |