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- PDB-8uhb: Cryo-EM Structure of the Ro5256390-bound hTA1-Gs heterotrimer sig... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8uhb
タイトルCryo-EM Structure of the Ro5256390-bound hTA1-Gs heterotrimer signaling complex
要素
  • (Guanine nucleotide-binding protein ...) x 3
  • Nanobody 35
  • Soluble cytochrome b562,Beta-2 adrenergic receptor,Trace amine-associated receptor 1
キーワードMEMBRANE PROTEIN / GPCR / Signaling Complex / Trace Amine-associated Receptor
機能・相同性
機能・相同性情報


adenylate cyclase regulator activity / regulation of parathyroid hormone secretion / COPI-coated Golgi to ER transport vesicle / post-embryonic body morphogenesis / Amine ligand-binding receptors / : / response to parathyroid hormone / trace-amine receptor activity / genomic imprinting / positive regulation of cAMP-mediated signaling ...adenylate cyclase regulator activity / regulation of parathyroid hormone secretion / COPI-coated Golgi to ER transport vesicle / post-embryonic body morphogenesis / Amine ligand-binding receptors / : / response to parathyroid hormone / trace-amine receptor activity / genomic imprinting / positive regulation of cAMP-mediated signaling / sensory perception of chemical stimulus / tissue homeostasis / positive regulation of sodium ion transport / energy reserve metabolic process / endochondral ossification / positive regulation of osteoclast differentiation / embryonic cranial skeleton morphogenesis / : / beta2-adrenergic receptor activity / positive regulation of mini excitatory postsynaptic potential / embryonic hindlimb morphogenesis / cartilage development / positive regulation of cAMP-dependent protein kinase activity / norepinephrine binding / alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase activity / Adrenoceptors / heat generation / positive regulation of autophagosome maturation / positive regulation of AMPA receptor activity / norepinephrine-epinephrine-mediated vasodilation involved in regulation of systemic arterial blood pressure / activation of transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / negative regulation of smooth muscle contraction / positive regulation of lipophagy / skin development / response to psychosocial stress / negative regulation of multicellular organism growth / adrenergic receptor signaling pathway / endosome to lysosome transport / cellular response to glucagon stimulus / diet induced thermogenesis / neuronal dense core vesicle / positive regulation of protein kinase A signaling / hair follicle placode formation / adenylate cyclase binding / smooth muscle contraction / alpha-tubulin binding / mu-type opioid receptor binding / developmental growth / corticotropin-releasing hormone receptor 1 binding / G-protein alpha-subunit binding / regulation of signal transduction / D1 dopamine receptor binding / potassium channel regulator activity / positive regulation of bone mineralization / positive regulation of osteoblast differentiation / brown fat cell differentiation / beta-2 adrenergic receptor binding / adenylate cyclase-activating adrenergic receptor signaling pathway / regulation of sodium ion transport / bone resorption / ruffle / activation of adenylate cyclase activity / adenylate cyclase activator activity / negative regulation of blood pressure / response to cold / receptor-mediated endocytosis / post-embryonic development / G protein activity / positive regulation of GTPase activity / trans-Golgi network membrane / skeletal system development / G protein-coupled receptor activity / electron transport chain / ionotropic glutamate receptor binding / insulin-like growth factor receptor binding / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / Olfactory Signaling Pathway / bone development / Activation of the phototransduction cascade / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / positive regulation of protein serine/threonine kinase activity / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / multicellular organism growth / G-protein activation / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / positive regulation of insulin secretion / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / recycling endosome / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through CDC42 / cognition / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)
類似検索 - 分子機能
Trace amine associated receptor 1 / Trace amine associated receptor family / Beta 2 adrenoceptor / Adrenoceptor family / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / G-protein alpha subunit, group S / Cytochrome c/b562 / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-alpha domain profile. ...Trace amine associated receptor 1 / Trace amine associated receptor family / Beta 2 adrenoceptor / Adrenoceptor family / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / G-protein alpha subunit, group S / Cytochrome c/b562 / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-alpha domain profile. / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / GGL domain / G-protein gamma-like domain superfamily / G-protein gamma-like domain / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD domain, G-beta repeat / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-WV8 / Beta-2 adrenergic receptor / Soluble cytochrome b562 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short / Trace amine-associated receptor 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Rattus norvegicus (ドブネズミ)
Lama glama (ラマ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.35 Å
データ登録者Zilberg, G. / Warren, A.L. / Parpounas, A.K. / Wacker, D.
資金援助 米国, 4件
組織認可番号
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM133504 米国
National Institutes of Health/National Institute of Mental Health (NIH/NIMH)MH132317 米国
National Institutes of Health/National Institute on Drug Abuse (NIH/NIDA)DA053558 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM062754 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / : 2024
タイトル: Molecular basis of human trace amine-associated receptor 1 activation.
著者: Gregory Zilberg / Alexandra K Parpounas / Audrey L Warren / Shifan Yang / Daniel Wacker /
要旨: The human trace amine-associated receptor 1 (hTAAR1, hTA1) is a key regulator of monoaminergic neurotransmission and the actions of psychostimulants. Despite preclinical research demonstrating its ...The human trace amine-associated receptor 1 (hTAAR1, hTA1) is a key regulator of monoaminergic neurotransmission and the actions of psychostimulants. Despite preclinical research demonstrating its tractability as a drug target, its molecular mechanisms of activation remain unclear. Moreover, poorly understood pharmacological differences between rodent and human TA1 complicate the translation of findings from preclinical disease models into novel pharmacotherapies. To elucidate hTA1's mechanisms on the molecular scale and investigate the underpinnings of its divergent pharmacology from rodent orthologs, we herein report the structure of the human TA1 receptor in complex with a Gαs heterotrimer. Our structure reveals shared structural elements with other TAARs, as well as with its closest monoaminergic orthologue, the serotonin receptor 5-HT4R. We further find that a single mutation dramatically shifts the selectivity of hTA1 towards that of its rodent orthologues, and report on the effects of substituting residues to those found in serotonin and dopamine receptors. Strikingly, we also discover that the atypical antipsychotic medication and pan-monoaminergic antagonist asenapine potently and efficaciously activates hTA1. Together our studies provide detailed insight into hTA1 structure and function, contrast its molecular pharmacology with that of related receptors, and uncover off-target activities of monoaminergic drugs at hTA1.
履歴
登録2023年10月8日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年1月10日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年5月1日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Soluble cytochrome b562,Beta-2 adrenergic receptor,Trace amine-associated receptor 1
B: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
C: Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
G: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
N: Nanobody 35
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)168,0356
ポリマ-167,8175
非ポリマー2181
00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作
identity operation1_555x,y,z1

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要素

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Guanine nucleotide-binding protein ... , 3種, 3分子 BCG

#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 39418.086 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNB1 / 細胞株 (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P62873
#3: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short


分子量: 45803.598 Da / 分子数: 1
変異: E189D, M191V, T193S, E194D, N271K, K274D, R280K, T284D, I285T, G226A, A366S
由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Rattus norvegicus (ドブネズミ) / 遺伝子: Gnas / 細胞株 (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P63095
#4: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 7861.143 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNG2
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P59768

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タンパク質 / 抗体 / 非ポリマー , 3種, 3分子 AN

#1: タンパク質 Soluble cytochrome b562,Beta-2 adrenergic receptor,Trace amine-associated receptor 1 / Cytochrome b-562


分子量: 60019.816 Da / 分子数: 1 / 変異: M(-129)W, R(-14)G, Q(-3)E, F112W / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: cybC, ADRB2, TAAR1 / 細胞株 (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P0ABE7, UniProt: P07550, UniProt: Q96RJ0
#5: 抗体 Nanobody 35


分子量: 14714.320 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Lama glama (ラマ)
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
#6: 化合物 ChemComp-WV8 / (2R,4S)-4-[(2S)-2-phenylbutyl]-1,3-oxazolidin-2-amine


分子量: 218.295 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / : C13H18N2O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: hTA1-Gs-Nb35 complex (Ro5256390) / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#5 / 由来: RECOMBINANT
分子量単位: MEGADALTONS / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
: Sf9
緩衝液pH: 7.4
試料濃度: 1.2 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: LEICA EM GP / 凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 1800 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 500 nm
撮影電子線照射量: 53.88 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.35 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 626370 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00516759
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.61830113
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d17.0826811
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0431304
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0032517

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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