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- PDB-8u2e: Bruton's tyrosine kinase in complex with N-[(2R)-1-[(3R)-3-(methy... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8u2e
タイトルBruton's tyrosine kinase in complex with N-[(2R)-1-[(3R)-3-(methylcarbamoyl)-1H,2H,3H,4H,9H-pyrido[3,4-b]indol-2-yl]-3-(3-methylphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-1H-indazole-5-carboxamide
要素Tyrosine-protein kinase BTK
キーワードTRANSFERASE / protein degradation / leukemia
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of B cell cytokine production / proteoglycan catabolic process / monocyte proliferation / positive regulation of interleukin-17A production / regulation of B cell apoptotic process / eosinophil homeostasis / positive regulation of type III hypersensitivity / B cell affinity maturation / positive regulation of synoviocyte proliferation / histamine secretion by mast cell ...regulation of B cell cytokine production / proteoglycan catabolic process / monocyte proliferation / positive regulation of interleukin-17A production / regulation of B cell apoptotic process / eosinophil homeostasis / positive regulation of type III hypersensitivity / B cell affinity maturation / positive regulation of synoviocyte proliferation / histamine secretion by mast cell / neutrophil homeostasis / cellular response to molecule of fungal origin / positive regulation of type I hypersensitivity / cellular response to interleukin-7 / MyD88 deficiency (TLR2/4) / MyD88-dependent toll-like receptor signaling pathway / IRAK4 deficiency (TLR2/4) / positive regulation of immunoglobulin production / MyD88:MAL(TIRAP) cascade initiated on plasma membrane / positive regulation of B cell differentiation / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / phospholipase activator activity / negative regulation of interleukin-10 production / B cell activation / negative regulation of B cell proliferation / Fc-epsilon receptor signaling pathway / mesoderm development / phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate binding / phospholipase binding / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / positive regulation of B cell proliferation / positive regulation of phagocytosis / cell maturation / FCERI mediated Ca+2 mobilization / Antigen activates B Cell Receptor (BCR) leading to generation of second messengers / apoptotic signaling pathway / FCGR3A-mediated phagocytosis / B cell receptor signaling pathway / non-specific protein-tyrosine kinase / calcium-mediated signaling / non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / G beta:gamma signalling through BTK / cellular response to reactive oxygen species / peptidyl-tyrosine phosphorylation / positive regulation of interleukin-6 production / positive regulation of tumor necrosis factor production / G alpha (12/13) signalling events / DAP12 signaling / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / T cell receptor signaling pathway / ER-Phagosome pathway / cytoplasmic vesicle / G alpha (q) signalling events / protein tyrosine kinase activity / adaptive immune response / Potential therapeutics for SARS / response to lipopolysaccharide / intracellular signal transduction / membrane raft / protein phosphorylation / innate immune response / perinuclear region of cytoplasm / ATP binding / identical protein binding / nucleus / metal ion binding / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Tyrosine-protein kinase BTK, SH3 domain / Zinc finger, Btk motif / BTK motif / Zinc finger Btk-type profile. / Bruton's tyrosine kinase Cys-rich motif / : / PH domain / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / Pleckstrin homology domain ...Tyrosine-protein kinase BTK, SH3 domain / Zinc finger, Btk motif / BTK motif / Zinc finger Btk-type profile. / Bruton's tyrosine kinase Cys-rich motif / : / PH domain / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / Pleckstrin homology domain / SH3 domain / SH2 domain / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / Src homology 3 domains / SH2 domain superfamily / SH3-like domain superfamily / Src homology 3 (SH3) domain profile. / SH3 domain / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / PH-like domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
IODIDE ION / Chem-UP9 / Tyrosine-protein kinase BTK
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.9 Å
データ登録者Gajewski, S. / Clifton, M.C.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Other private 米国
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2024
タイトル: Discovery and Preclinical Pharmacology of NX-2127, an Orally Bioavailable Degrader of Bruton's Tyrosine Kinase with Immunomodulatory Activity for the Treatment of Patients with B Cell Malignancies.
著者: Robbins, D.W. / Noviski, M.A. / Tan, Y.S. / Konst, Z.A. / Kelly, A. / Auger, P. / Brathaban, N. / Cass, R. / Chan, M.L. / Cherala, G. / Clifton, M.C. / Gajewski, S. / Ingallinera, T.G. / ...著者: Robbins, D.W. / Noviski, M.A. / Tan, Y.S. / Konst, Z.A. / Kelly, A. / Auger, P. / Brathaban, N. / Cass, R. / Chan, M.L. / Cherala, G. / Clifton, M.C. / Gajewski, S. / Ingallinera, T.G. / Karr, D. / Kato, D. / Ma, J. / McKinnell, J. / McIntosh, J. / Mihalic, J. / Murphy, B. / Panga, J.R. / Peng, G. / Powers, J. / Perez, L. / Rountree, R. / Tenn-McClellan, A. / Sands, A.T. / Weiss, D.R. / Wu, J. / Ye, J. / Guiducci, C. / Hansen, G. / Cohen, F.
履歴
登録2023年9月5日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年1月31日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年2月14日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22024年3月6日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Tyrosine-protein kinase BTK
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)32,3376
ポリマ－31,5111
非ポリマー8265
水3,855214
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)38.150, 77.960, 106.000
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121
Space group name HallP2ac2ab
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x+1/2,-y+1/2,-z
#3: -x,y+1/2,-z+1/2
#4: -x+1/2,-y,z+1/2

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要素

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タンパク質 , 1種, 1分子 A

#1: タンパク質 Tyrosine-protein kinase BTK / Agammaglobulinemia tyrosine kinase / ATK / B-cell progenitor kinase / BPK / Bruton tyrosine kinase


分子量: 31511.209 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BTK, AGMX1, ATK, BPK
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q06187, non-specific protein-tyrosine kinase

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非ポリマー , 5種, 219分子

#2: 化合物 ChemComp-UP9 / (2S)-6-fluoro-5-[(3S)-3-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)piperidin-1-yl]-2-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-8-carboxamide


分子量: 539.645 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C28H38FN7O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル


分子量: 62.068 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#4: 化合物 ChemComp-CL / CHLORIDE ION / クロリド


分子量: 35.453 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Cl
#5: 化合物 ChemComp-IOD / IODIDE ION / ヨ-ジド


分子量: 126.904 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: I
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 214 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.5 Å3/Da / 溶媒含有率: 50.82 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 6.5
詳細: 30% EDO_P8K, 0.03M NaN03, 0.03M Na2HPO4 0.03M (NH4)2SO4, 0.05M Imidazole, 0.05M MES pH 6.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.2 / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2018年8月17日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.9→43.83 Å / Num. obs: 25668 / % possible obs: 99.9 % / 冗長度: 8 % / Biso Wilson estimate: 22.78 Å2 / CC1/2: 0.991 / CC star: 0.998 / Rmerge(I) obs: 0.2844 / Rpim(I) all: 0.1062 / Rrim(I) all: 0.304 / Net I/σ(I): 7.57
反射 シェル解像度: 1.9→1.968 Å / 冗長度: 8.2 % / Rmerge(I) obs: 2.106 / Mean I/σ(I) obs: 0.97 / Num. unique obs: 2472 / CC1/2: 0.338 / CC star: 0.711 / Rpim(I) all: 0.7739 / Rrim(I) all: 2.246 / % possible all: 99.52

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
XDSデータ削減
XSCALEデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 1.9→43.83 Å / SU ML: 0.314 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.34 / 位相誤差: 25.4324
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2377 1300 5.07 %
Rwork0.1908 24352 -
obs0.1931 25652 99.91 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 23.28 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.9→43.83 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2191 0 49 214 2454
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00842319
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.92293138
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0533328
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0066393
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d8.7794321
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.9-1.980.4011430.34982626X-RAY DIFFRACTION99.57
1.98-2.070.35441520.28332631X-RAY DIFFRACTION99.93
2.07-2.180.31121350.24622689X-RAY DIFFRACTION99.93
2.18-2.310.331480.25042659X-RAY DIFFRACTION99.89
2.31-2.490.28281510.20932683X-RAY DIFFRACTION99.96
2.49-2.740.25741310.19352714X-RAY DIFFRACTION99.96
2.74-3.140.24031470.18122706X-RAY DIFFRACTION100
3.14-3.950.17651400.15082756X-RAY DIFFRACTION99.97
3.95-43.830.16631530.14182888X-RAY DIFFRACTION99.97
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
14.070997009780.800098853946-1.394512896512.91545094695-0.8611488959282.8985409215-0.186425548126-0.2567094633330.103119944013-0.1549162932430.0123441429873-0.0334254581310.137740421138-0.2142620742540.1907818122420.2618504617470.01522403187670.03297569200250.32197283003-0.0541380505220.2125141192113.265734158040.0640840255692-1.09156316787
21.17067839619-0.4771468430260.4085298832781.43575994295-0.4221561691790.2258181270120.0191473030861-0.04655646892990.07329663271540.02719208322890.01743920629630.0600502647844-0.0195590040789-0.0132282633376-0.02263639228910.1832605832360.01514194339430.02398147888510.209488573914-0.01305044343170.1319890703340.548427343677-5.31969097628-8.25914023258
31.91203360886-0.54595765032-0.836384816480.4049185761560.7112868703791.268253928810.0711365045481-0.0207364929302-0.0296301851468-0.02110551441220.0249422449243-0.1131909060980.01708158147380.0242447601463-0.09207583450830.194086524768-0.00534542483588-0.0273200131310.1907329891120.009825006317050.17346712932713.3936647436-18.4877448745-14.0495153593
41.24139599783-0.13011666292-0.2284822471060.7713540211920.4324327735130.987365679802-0.005086327487230.0952478800282-0.0336245338517-0.04938482155040.01336306555420.0155210096432-0.0526773052874-0.0392770773548-0.01136337810230.160481349945-0.00430599990998-0.009687848489540.1782899067720.0009970913315880.1568617091613.2939914094-21.5220756651-24.8743825591
52.56545156833-0.7999088148110.7240887116412.307208984930.07621024067594.78875243324-0.04426348100630.206747040496-0.36275402073-0.08157757243660.0161688709423-0.01913147310260.194239615344-0.2584453540430.03127587855180.189238839486-0.01407080633690.005672777230830.147007782463-0.0163014989170.1937405498584.85628501784-35.3898122149-23.5968041466
67.94568461263-1.979555443433.274543073765.81835625739-1.237802002114.962850223140.2063861816340.28309590684-0.5025414899870.182889669405-0.112001561456-0.2280748672020.6383390785120.314484319687-0.06951032814260.2831750043070.0271769720754-0.013741259710.158017668162-0.04168420518380.18083627090212.7325584342-35.1524591299-12.1218601946
精密化 TLSグループ

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Auth asym-ID: A / Label asym-ID: A

IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth seq-IDLabel seq-ID
11chain 'A' and (resid 389 through 407 )389 - 4071 - 19
22chain 'A' and (resid 408 through 470 )408 - 47020 - 82
33chain 'A' and (resid 471 through 515 )471 - 51583 - 127
44chain 'A' and (resid 516 through 623 )516 - 623128 - 235
55chain 'A' and (resid 624 through 643 )624 - 643236 - 255
66chain 'A' and (resid 644 through 658 )644 - 658256 - 270

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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