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万見
- EMDB-8942: Cryo-EM structure of the ts2-active human serotonin transporter i... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-8942
タイトルCryo-EM structure of the ts2-active human serotonin transporter in complex with 15B8 Fab and 8B6 ScFv bound to ibogaine
マップデータsharpened map
試料
  • 複合体: Human serotonin transporter in complex with Fab/Fv bound to ibogaine
    • 複合体: serotonin transporter
      • タンパク質・ペプチド: Sodium-dependent serotonin transporter
    • 複合体: 15B8 Fab
      • タンパク質・ペプチド: 15B8 antibody heavy chain
      • タンパク質・ペプチド: 15B8 antibody light chain
    • 複合体: 8B6 ScFv
      • タンパク質・ペプチド: 8B6 antibody single chain
  • リガンド: (5beta)-12-methoxyibogamine
  • リガンド: DODECYL-BETA-D-MALTOSIDE
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / Serotonin clearance from the synaptic cleft / serotonergic synapse / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / serotonin:sodium:chloride symporter activity / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic / sperm ejaculation / enteric nervous system development ...negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / Serotonin clearance from the synaptic cleft / serotonergic synapse / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / serotonin:sodium:chloride symporter activity / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic / sperm ejaculation / enteric nervous system development / serotonin uptake / cellular response to cGMP / negative regulation of organ growth / sodium ion binding / neurotransmitter transmembrane transporter activity / conditioned place preference / monoamine transmembrane transporter activity / monoamine transport / serotonin binding / vasoconstriction / brain morphogenesis / neurotransmitter transport / antiporter activity / syntaxin-1 binding / amino acid transport / nitric-oxide synthase binding / membrane depolarization / behavioral response to cocaine / social behavior / negative regulation of neuron differentiation / sodium ion transmembrane transport / endomembrane system / monoatomic cation channel activity / positive regulation of cell cycle / response to nutrient / cellular response to retinoic acid / circadian rhythm / response to toxic substance / memory / platelet aggregation / actin filament binding / integrin binding / response to estradiol / presynaptic membrane / postsynaptic membrane / endosome membrane / response to hypoxia / neuron projection / response to xenobiotic stimulus / membrane raft / focal adhesion / synapse / positive regulation of gene expression / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Sodium:neurotransmitter symporter, serotonin, N-terminal / Serotonin (5-HT) neurotransmitter transporter, N-terminus / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 2. / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 1. / Sodium:neurotransmitter symporter / Sodium:neurotransmitter symporter superfamily / Sodium:neurotransmitter symporter family / Sodium:neurotransmitter symporter family profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
Sodium-dependent serotonin transporter
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.1 Å
データ登録者Coleman JA / Yang D / Gouaux E
資金援助 米国, 2件
OrganizationGrant number国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
National Institutes of Health/National Institute of Mental Health (NIH/NIMH)5R37MH070039 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2019
タイトル: Serotonin transporter-ibogaine complexes illuminate mechanisms of inhibition and transport.
著者: Jonathan A Coleman / Dongxue Yang / Zhiyu Zhao / Po-Chao Wen / Craig Yoshioka / Emad Tajkhorshid / Eric Gouaux /
要旨: The serotonin transporter (SERT) regulates neurotransmitter homeostasis through the sodium- and chloride-dependent recycling of serotonin into presynaptic neurons. Major depression and anxiety ...The serotonin transporter (SERT) regulates neurotransmitter homeostasis through the sodium- and chloride-dependent recycling of serotonin into presynaptic neurons. Major depression and anxiety disorders are treated using selective serotonin reuptake inhibitors-small molecules that competitively block substrate binding and thereby prolong neurotransmitter action. The dopamine and noradrenaline transporters, together with SERT, are members of the neurotransmitter sodium symporter (NSS) family. The transport activities of NSSs can be inhibited or modulated by cocaine and amphetamines, and genetic variants of NSSs are associated with several neuropsychiatric disorders including attention deficit hyperactivity disorder, autism and bipolar disorder. Studies of bacterial NSS homologues-including LeuT-have shown how their transmembrane helices (TMs) undergo conformational changes during the transport cycle, exposing a central binding site to either side of the membrane. However, the conformational changes associated with transport in NSSs remain unknown. To elucidate structure-based mechanisms for transport in SERT we investigated its complexes with ibogaine, a hallucinogenic natural product with psychoactive and anti-addictive properties. Notably, ibogaine is a non-competitive inhibitor of transport but displays competitive binding towards selective serotonin reuptake inhibitors. Here we report cryo-electron microscopy structures of SERT-ibogaine complexes captured in outward-open, occluded and inward-open conformations. Ibogaine binds to the central binding site, and closure of the extracellular gate largely involves movements of TMs 1b and 6a. Opening of the intracellular gate involves a hinge-like movement of TM1a and the partial unwinding of TM5, which together create a permeation pathway that enables substrate and ion diffusion to the cytoplasm. These structures define the structural rearrangements that occur from the outward-open to inward-open conformations, and provide insight into the mechanism of neurotransmitter transport and ibogaine inhibition.
履歴
登録2018年7月5日-
ヘッダ(付随情報) 公開2019年3月13日-
マップ公開2019年4月24日-
更新2020年7月29日-
現状2020年7月29日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 5.5
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（高さに従い着色）
  • 表面レベル: 5.5
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-6dzy
  • 表面レベル: 5.5
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_8942.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_8942.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈sharpened map
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.044 Å
密度
表面レベル登録者による: 6.5 / ムービー #1: 5.5
最小 - 最大-20.152925 - 32.55122
平均 (標準偏差)0.0031688476 (±1.3830576)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 313.2 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z1.0441.0441.044
M x/y/z300300300
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z313.200313.200313.200
α/β/γ90.00090.00090.000
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS300300300
D min/max/mean-20.15332.5510.003

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_8942_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
追加マップ: unsharpened map

ファイルemd_8942_additional.map
注釈unsharpened map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
ハーフマップ: half map 1

ファイルemd_8942_half_map_1.map
注釈half map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

-
ハーフマップ: half map 2

ファイルemd_8942_half_map_2.map
注釈half map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Human serotonin transporter in complex with Fab/Fv bound to ibogaine

全体名称: Human serotonin transporter in complex with Fab/Fv bound to ibogaine
要素
  • 複合体: Human serotonin transporter in complex with Fab/Fv bound to ibogaine
    • 複合体: serotonin transporter
      • タンパク質・ペプチド: Sodium-dependent serotonin transporter
    • 複合体: 15B8 Fab
      • タンパク質・ペプチド: 15B8 antibody heavy chain
      • タンパク質・ペプチド: 15B8 antibody light chain
    • 複合体: 8B6 ScFv
      • タンパク質・ペプチド: 8B6 antibody single chain
  • リガンド: (5beta)-12-methoxyibogamine
  • リガンド: DODECYL-BETA-D-MALTOSIDE

+
超分子 #1: Human serotonin transporter in complex with Fab/Fv bound to ibogaine

超分子名称: Human serotonin transporter in complex with Fab/Fv bound to ibogaine
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #2-#4

+
超分子 #2: serotonin transporter

超分子名称: serotonin transporter / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)

+
超分子 #3: 15B8 Fab

超分子名称: 15B8 Fab / タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #2-#3
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
組換発現生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)

+
超分子 #4: 8B6 ScFv

超分子名称: 8B6 ScFv / タイプ: complex / ID: 4 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #4
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)

+
分子 #1: Sodium-dependent serotonin transporter

分子名称: Sodium-dependent serotonin transporter / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 60.557508 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: RETWGKKVDF LLSVIGYAVD LGNVWRFPYI CYQNGGGAFL LPYTIMAIFG GIPLFYMELA LGQYHRNGCI SIWRKICPIF KGIGYAICI IAFYIASYYN TIMAWALYYL ISSFTDQLPW TSCKNSWNTG NCTNYFSEDN ITWTLHSTSP AEEFYTRHVL Q IHRSKGLQ ...文字列:
RETWGKKVDF LLSVIGYAVD LGNVWRFPYI CYQNGGGAFL LPYTIMAIFG GIPLFYMELA LGQYHRNGCI SIWRKICPIF KGIGYAICI IAFYIASYYN TIMAWALYYL ISSFTDQLPW TSCKNSWNTG NCTNYFSEDN ITWTLHSTSP AEEFYTRHVL Q IHRSKGLQ DLGGISWQLA LCIMLIFTVI YFSIWKGVKT SGKVVWVTAT FPYIALSVLL VRGATLPGAW RGVLFYLKPN WQ KLLETGV WIDAAAQIFF SLGPGFGVLL AFASYNKFNN NCYQDALVTS VVNCMTSFVS GFVIFTVLGY MAEMRNEDVS EVA KDAGPS LLFITYAEAI ANMPASTFFA IIFFLMLITL GLDSSFAGLE GVITAVLDEF PHVWAKRRER FVLAVVITCF FGSL VTLTF GGAYVVKLLE EYATGPAVLT VALIEAVAVS WFYGITQFCR DVKEMLGFSP GWFWRICWVA ISPLFLLFII ASFLM SPPQ LRLFQYNYPY WSIILGYAIG TSSFICIPTY IAYRLIITPG TFKERIIKSI TPE

+
分子 #2: 15B8 antibody heavy chain

分子名称: 15B8 antibody heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 12.980533 KDa
組換発現生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
配列文字列:
QVQLQQSGPE LVKLGASVRI SCKASGYRFS YSWMNWVKQR PGKGLEWIGR IYPGDGDTKY SGKFKGKATL TADKSSSTVY MQLSSLTSE DSAVYFCARS AYGSEGFAMD YWGQGTSVT

+
分子 #3: 15B8 antibody light chain

分子名称: 15B8 antibody light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 11.776065 KDa
組換発現生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
配列文字列:
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASESVD NYGISFLNWF QQKPGQPPKL LIYAASNQGS GVPARFSGSG SGTYFSLNIH PMEEDDTAV YFCQQTKGVS WTFGGGTKVE I

+
分子 #4: 8B6 antibody single chain

分子名称: 8B6 antibody single chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 26.220395 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: EVQLQQSGPE LVKPGASVKI SCKASGYTFT DYYMNWVKQS HGKSLEWIGN INPNNGGTSY NQKFKGKATL TVDKSSTTAY MELRSLTSE DSAVYYCTRS PVRPYYFDYW GQGTTLTV(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK) ...文字列:
EVQLQQSGPE LVKPGASVKI SCKASGYTFT DYYMNWVKQS HGKSLEWIGN INPNNGGTSY NQKFKGKATL TVDKSSTTAY MELRSLTSE DSAVYYCTRS PVRPYYFDYW GQGTTLTV(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)DIVM TQSHKFMSTS VGDRVSITCK ASQDVSTAVA W YQQKPGQS PKLLIYSASY RYTGVPDRFT GSGSGTDFTF TISSVQAEDL AVYYCQQHYS IPRTFGGGTK LEI

+
分子 #6: (5beta)-12-methoxyibogamine

分子名称: (5beta)-12-methoxyibogamine / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: HJM
分子量理論値: 310.433 Da
Chemical component information

ChemComp-HJM:
(5beta)-12-methoxyibogamine / イボガイン / alkaloid*YM

+
分子 #7: DODECYL-BETA-D-MALTOSIDE

分子名称: DODECYL-BETA-D-MALTOSIDE / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 1 / 式: LMT
分子量理論値: 510.615 Da
Chemical component information

ChemComp-LMT:
DODECYL-BETA-D-MALTOSIDE / ドデシルβ-D-マルトシド / 可溶化剤*YM

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
グリッド詳細: unspecified
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: Ab initio
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 153986
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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