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- PDB-7pzc: Cryo-EM structure of the NLRP3 decamer bound to the inhibitor CRID3 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7pzc
タイトルCryo-EM structure of the NLRP3 decamer bound to the inhibitor CRID3
要素NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
キーワードIMMUNE SYSTEM / NLRP3 / CP-456.773 / CRID3 / MCC950 / AAA+ ATPase / NOD-like receptor / inflammasome
機能・相同性
機能・相同性情報


molecular sensor activity / detection of biotic stimulus / cysteine-type endopeptidase activator activity / phosphatidylinositol phosphate binding / positive regulation of T-helper 2 cell differentiation / NLRP3 inflammasome complex / NLRP3 inflammasome complex assembly / interphase microtubule organizing center / positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production / osmosensory signaling pathway ...molecular sensor activity / detection of biotic stimulus / cysteine-type endopeptidase activator activity / phosphatidylinositol phosphate binding / positive regulation of T-helper 2 cell differentiation / NLRP3 inflammasome complex / NLRP3 inflammasome complex assembly / interphase microtubule organizing center / positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production / osmosensory signaling pathway / positive regulation of type 2 immune response / pattern recognition receptor signaling pathway / peptidoglycan binding / phosphatidylinositol-4-phosphate binding / negative regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / microtubule organizing center / negative regulation of interleukin-1 beta production / pyroptotic inflammatory response / positive regulation of interleukin-4 production / negative regulation of acute inflammatory response / The NLRP3 inflammasome / protein maturation / Purinergic signaling in leishmaniasis infection / signaling adaptor activity / positive regulation of interleukin-1 beta production / molecular condensate scaffold activity / ADP binding / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; 酸無水物に作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / protein homooligomerization / Cytoprotection by HMOX1 / cellular response to virus / Metalloprotease DUBs / negative regulation of inflammatory response / defense response / positive regulation of inflammatory response / positive regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / SARS-CoV-1 activates/modulates innate immune responses / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / protein-macromolecule adaptor activity / cellular response to lipopolysaccharide / DNA-binding transcription factor binding / sequence-specific DNA binding / molecular adaptor activity / inflammatory response / Golgi membrane / innate immune response / apoptotic process / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / endoplasmic reticulum / signal transduction / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / ATP hydrolysis activity / mitochondrion / extracellular region / ATP binding / identical protein binding / membrane / nucleus / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
NACHT-associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / : / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein, helical domain HD2 / NLRC4 helical domain HD2 / NOD2, winged helix domain / NOD2 winged helix domain / DAPIN domain / DAPIN domain profile. ...NACHT-associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / : / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein, helical domain HD2 / NLRC4 helical domain HD2 / NOD2, winged helix domain / NOD2 winged helix domain / DAPIN domain / DAPIN domain profile. / PAAD/DAPIN/Pyrin domain / PAAD/DAPIN/Pyrin domain / NACHT nucleoside triphosphatase / NACHT domain / NACHT-NTPase domain profile. / Leucine rich repeat, ribonuclease inhibitor type / Leucine Rich repeat / Death-like domain superfamily / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-8GI / ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.9 Å
データ登録者Hochheiser, I.V. / Pilsl, M. / Hagelueken, G. / Engel, C. / Geyer, M.
資金援助 ドイツ, 1件
組織認可番号国
German Research Foundation (DFG)EXC2151 - 390873048 ドイツ
引用ジャーナル: Nature / 年: 2022
タイトル: Structure of the NLRP3 decamer bound to the cytokine release inhibitor CRID3.
著者: Inga V Hochheiser / Michael Pilsl / Gregor Hagelueken / Jonas Moecking / Michael Marleaux / Rebecca Brinkschulte / Eicke Latz / Christoph Engel / Matthias Geyer /
要旨: NLRP3 is an intracellular sensor protein that when activated by a broad spectrum of exogenous and endogenous stimuli leads to inflammasome formation and pyroptosis. The conformational states of NLRP3 ...NLRP3 is an intracellular sensor protein that when activated by a broad spectrum of exogenous and endogenous stimuli leads to inflammasome formation and pyroptosis. The conformational states of NLRP3 and the way antagonistic small molecules act at the molecular level remain poorly understood. Here we report the cryo-electron microscopy structures of full-length human NLRP3 in its native form and complexed with the inhibitor CRID3 (also named MCC950). Inactive, ADP-bound NLRP3 is a decamer composed of homodimers of intertwined leucine-rich repeat (LRR) domains that assemble back-to-back as pentamers. The NACHT domain is located at the apical axis of this spherical structure. One pyrin domain dimer is in addition formed inside the LRR cage. Molecular contacts between the concave sites of two opposing LRR domains are mediated by an acidic loop that extends from an LRR transition segment. Binding of CRID3 considerably stabilizes the NACHT and LRR domains relative to each other. CRID3 binds into a cleft, connecting four subdomains of the NACHT with the transition LRR. Its central sulfonylurea group interacts with the Walker A motif of the NLRP3 nucleotide-binding domain and is sandwiched between two arginine residues, which explains the specificity of NLRP3 for this chemical entity. With the determination of the binding site of this key therapeutic agent, specific targeting of NLRP3 for the treatment of autoinflammatory and autoimmune diseases and rational drug optimization is within reach.
履歴
登録2021年10月12日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02022年1月26日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年2月16日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22022年4月20日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.32024年7月17日Group: Data collection / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
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  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-13686
  • UCSF Chimeraによる作画
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構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
B: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
C: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
D: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
E: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
F: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
G: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
H: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
I: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
J: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)1,191,55230
ポリマ－1,183,23510
非ポリマー8,31720
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: light scattering, Multi-angle light scattering
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area24030 Å2
ΔGint-152 kcal/mol
Surface area413570 Å2

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要素

#1: タンパク質
NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 / Angiotensin/vasopressin receptor AII/AVP-like / Caterpiller protein 1.1 / CLR1.1 / Cold-induced ...Angiotensin/vasopressin receptor AII/AVP-like / Caterpiller protein 1.1 / CLR1.1 / Cold-induced autoinflammatory syndrome 1 protein / Cryopyrin / PYRIN-containing APAF1-like protein 1


分子量: 118323.531 Da / 分子数: 10 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: NLRP3, C1orf7, CIAS1, NALP3, PYPAF1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q96P20
#2: 化合物
ChemComp-ADP / ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / ADP


分子量: 427.201 Da / 分子数: 10 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O10P2 / コメント: ADP, エネルギー貯蔵分子*YM
#3: 化合物
ChemComp-8GI / 1-(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)-3-[4-(2-oxidanylpropan-2-yl)furan-2-yl]sulfonyl-urea / 1-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-フリルスルホニル]-3-[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-(以下略)


分子量: 404.480 Da / 分子数: 10 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H24N2O5S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Decameric complex of the NLRP3 protein bound to ADP and CRID3
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 1.18 MDa / 実験値: YES
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
詳細: 50 mM Hepes pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.5 mM TCEP, 10 mM MgCl2, 1 mM ADP
試料濃度: 0.01 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 750 nm
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 45 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
10RELION3.1初期オイラー角割当
11cryoSPARCv3.2初期オイラー角割当
14RELION3.1３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 1588061
対称性点対称性: D5 (2回x5回 2面回転対称)
3次元再構成解像度: 3.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 161351 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: AB INITIO MODEL

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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