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- PDB-7m19: SN-407-LRRC8A in MSP1E3D1 lipid nanodiscs (Pose-2) -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7m19
タイトルSN-407-LRRC8A in MSP1E3D1 lipid nanodiscs (Pose-2)
要素Volume-regulated anion channel subunit LRRC8A
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Ion channel / Inhibitor
機能・相同性
機能・相同性情報


Miscellaneous transport and binding events / pre-B cell differentiation / volume-sensitive anion channel activity / taurine transmembrane transport / aspartate transmembrane transport / cyclic-GMP-AMP transmembrane transporter activity / cyclic-GMP-AMP transmembrane import across plasma membrane / monoatomic anion transmembrane transport / protein hexamerization / cell volume homeostasis ...Miscellaneous transport and binding events / pre-B cell differentiation / volume-sensitive anion channel activity / taurine transmembrane transport / aspartate transmembrane transport / cyclic-GMP-AMP transmembrane transporter activity / cyclic-GMP-AMP transmembrane import across plasma membrane / monoatomic anion transmembrane transport / protein hexamerization / cell volume homeostasis / monoatomic anion transport / response to osmotic stress / monoatomic ion channel complex / intracellular glucose homeostasis / positive regulation of myoblast differentiation / chloride transmembrane transport / positive regulation of insulin secretion / spermatogenesis / lysosomal membrane / cell surface / identical protein binding / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
LRRC8, pannexin-like TM region / Pannexin-like TM region of LRRC8 / : / Leucine-rich repeat, SDS22-like subfamily / Leucine rich repeat / Leucine-rich repeat, typical subtype / Leucine-rich repeats, typical (most populated) subfamily / Leucine-rich repeat profile. / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine / Chem-YNJ / Volume-regulated anion channel subunit LRRC8A
類似検索 - 構成要素
生物種Mus musculus (ハツカネズミ)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.69 Å
データ登録者Kern, D.M. / Gerber, E.E. / Brohawn, S.G.
資金援助 米国, 3件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)F32GM128263 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)DP2GM123496 米国
National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIH/NIDDK)1R01DK106009 米国
引用
ジャーナル: Nat Commun / 年: 2022
タイトル: Small molecule SWELL1 complex induction improves glycemic control and nonalcoholic fatty liver disease in murine Type 2 diabetes.
著者: Susheel K Gunasekar / Litao Xie / Ashutosh Kumar / Juan Hong / Pratik R Chheda / Chen Kang / David M Kern / Chau My-Ta / Joshua Maurer / John Heebink / Eva E Gerber / Wojciech J Grzesik / ...著者: Susheel K Gunasekar / Litao Xie / Ashutosh Kumar / Juan Hong / Pratik R Chheda / Chen Kang / David M Kern / Chau My-Ta / Joshua Maurer / John Heebink / Eva E Gerber / Wojciech J Grzesik / Macaulay Elliot-Hudson / Yanhui Zhang / Phillip Key / Chaitanya A Kulkarni / Joseph W Beals / Gordon I Smith / Isaac Samuel / Jessica K Smith / Peter Nau / Yumi Imai / Ryan D Sheldon / Eric B Taylor / Daniel J Lerner / Andrew W Norris / Samuel Klein / Stephen G Brohawn / Robert Kerns / Rajan Sah /
要旨: Type 2 diabetes is associated with insulin resistance, impaired pancreatic β-cell insulin secretion, and nonalcoholic fatty liver disease. Tissue-specific SWELL1 ablation impairs insulin signaling ...Type 2 diabetes is associated with insulin resistance, impaired pancreatic β-cell insulin secretion, and nonalcoholic fatty liver disease. Tissue-specific SWELL1 ablation impairs insulin signaling in adipose, skeletal muscle, and endothelium, and impairs β-cell insulin secretion and glycemic control. Here, we show that I and SWELL1 protein are reduced in adipose and β-cells in murine and human diabetes. Combining cryo-electron microscopy, molecular docking, medicinal chemistry, and functional studies, we define a structure activity relationship to rationally-design active derivatives of a SWELL1 channel inhibitor (DCPIB/SN-401), that bind the SWELL1 hexameric complex, restore SWELL1 protein, plasma membrane trafficking, signaling, glycemic control and islet insulin secretion via SWELL1-dependent mechanisms. In vivo, SN-401 restores glycemic control, reduces hepatic steatosis/injury, improves insulin-sensitivity and insulin secretion in murine diabetes. These findings demonstrate that SWELL1 channel modulators improve SWELL1-dependent systemic metabolism in Type 2 diabetes, representing a first-in-class therapeutic approach for diabetes and nonalcoholic fatty liver disease.
#1: ジャーナル: biorxiv / 年: 2021
タイトル: Small molecule SWELL1-LRRC8 complex induction improves glycemic control and nonalcoholic fatty liver disease in murine Type 2 diabetes
著者: Gunasekar, S.K. / Xie, L. / Chheda, P.R. / Kang, C. / Kern, D.M. / My-Ta, C. / Kumar, A. / Maurer, J. / Gerber, E.E. / Grzesik, W.J. / Elliot-Hudson, M. / Zhang, Y. / Kulkarni, C.A. / Samuel, ...著者: Gunasekar, S.K. / Xie, L. / Chheda, P.R. / Kang, C. / Kern, D.M. / My-Ta, C. / Kumar, A. / Maurer, J. / Gerber, E.E. / Grzesik, W.J. / Elliot-Hudson, M. / Zhang, Y. / Kulkarni, C.A. / Samuel, I. / Smith, J.K. / Nau, P. / Imai, Y. / Sheldon, R.D. / Taylor, E.B. / Lerner, D.J. / Norris, A.W. / Brohawn, S.G. / Kerns, R. / Sah, R.
履歴
登録2021年3月12日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02021年3月24日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 2.02021年9月29日Group: Advisory / Atomic model ...Advisory / Atomic model / Data collection / Database references / Derived calculations / Non-polymer description / Structure summary
カテゴリ: atom_site / chem_comp ...atom_site / chem_comp / database_2 / entity / pdbx_entity_nonpoly / pdbx_nonpoly_scheme / pdbx_unobs_or_zero_occ_atoms
Item: _atom_site.auth_atom_id / _atom_site.auth_comp_id ..._atom_site.auth_atom_id / _atom_site.auth_comp_id / _atom_site.label_atom_id / _atom_site.label_comp_id / _chem_comp.formula / _chem_comp.formula_weight / _chem_comp.id / _chem_comp.mon_nstd_flag / _chem_comp.name / _chem_comp.pdbx_synonyms / _chem_comp.type / _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _entity.pdbx_description / _pdbx_entity_nonpoly.comp_id / _pdbx_entity_nonpoly.name / _pdbx_nonpoly_scheme.mon_id / _pdbx_nonpoly_scheme.pdb_mon_id / _pdbx_unobs_or_zero_occ_atoms.auth_atom_id / _pdbx_unobs_or_zero_occ_atoms.auth_comp_id / _pdbx_unobs_or_zero_occ_atoms.label_atom_id / _pdbx_unobs_or_zero_occ_atoms.label_comp_id
改定 2.12022年2月23日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • 単純化した表面モデル + あてはめた原子モデル
  • マップデータ: EMDB-23616
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-23616
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Volume-regulated anion channel subunit LRRC8A
B: Volume-regulated anion channel subunit LRRC8A
C: Volume-regulated anion channel subunit LRRC8A
D: Volume-regulated anion channel subunit LRRC8A
E: Volume-regulated anion channel subunit LRRC8A
F: Volume-regulated anion channel subunit LRRC8A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)585,40725
ポリマ－571,5456
非ポリマー13,86219
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質
Volume-regulated anion channel subunit LRRC8A / Leucine-rich repeat-containing protein 8A


分子量: 95257.508 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 遺伝子: Lrrc8a, Lrrc8
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q80WG5
#2: 化合物
ChemComp-PEE / 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine / DOPE


分子量: 744.034 Da / 分子数: 18 / 由来タイプ: 合成 / 式: C41H78NO8P / コメント: DOPE, リン脂質*YM
#3: 化合物 ChemComp-YNJ / 7-{[(2S)-2-butyl-6,7-dichloro-2-cyclopentyl-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl]oxy}heptanoic acid


分子量: 469.441 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H34Cl2O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: SN407-LRRC8A in MSP1E3D1 lipid nanodiscs (Pose-2) / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量単位: KILODALTONS/NANOMETER / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
細胞: Sf9
緩衝液pH: 7.4 / 詳細: pH to 7.4 with KOH
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
120 mMHEPESC8H18N2O4S1
2150 mMPotassium ChlorideKCl1
試料濃度: 1 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 295.15 K
詳細: 2 microliter drop size, manual wait time of 2 seconds, blot force of 1, 3 second blot time

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Talos Arctica / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TALOS ARCTICA
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 200 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD
撮影電子線照射量: 51.59 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
phenix.real_space_refine1.18.2_3874精密化
PHENIX1.18.2_3874精密化
EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
2SerialEM画像取得
4CTFFIND4.1CTF補正
7Cootモデルフィッティング
9PHENIX1.18.2モデル精密化
13RELION3.1３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.69 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 78324 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築PDB-ID: 6NZW

6nzw

精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 124.17 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.004216473
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.84722222
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.05122408
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00472679
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d25.67782272

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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