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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 7txt | ||||||
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タイトル | Structure of human serotonin transporter bound to small molecule '8090 in lipid nanodisc and NaCl | ||||||
要素 |
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キーワード | TRANSPORT PROTEIN / Neurotransmitter transporter / small molecule / membrane protein | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / serotonergic synapse / Serotonin clearance from the synaptic cleft / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic / sperm ejaculation / serotonin:sodium:chloride symporter activity / cellular response to cGMP ...negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / serotonergic synapse / Serotonin clearance from the synaptic cleft / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic / sperm ejaculation / serotonin:sodium:chloride symporter activity / cellular response to cGMP / sodium ion binding / enteric nervous system development / negative regulation of organ growth / serotonin uptake / neurotransmitter transmembrane transporter activity / serotonin binding / monoamine transmembrane transporter activity / monoamine transport / conditioned place preference / vasoconstriction / brain morphogenesis / antiporter activity / neurotransmitter transport / syntaxin-1 binding / amino acid transport / nitric-oxide synthase binding / behavioral response to cocaine / membrane depolarization / social behavior / negative regulation of neuron differentiation / sodium ion transmembrane transport / endomembrane system / positive regulation of cell cycle / cellular response to retinoic acid / monoatomic cation channel activity / response to nutrient / platelet aggregation / memory / response to toxic substance / circadian rhythm / actin filament binding / integrin binding / response to estradiol / presynaptic membrane / postsynaptic membrane / response to hypoxia / endosome membrane / neuron projection / response to xenobiotic stimulus / membrane raft / focal adhesion / synapse / positive regulation of gene expression / identical protein binding / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Mus musculus (ハツカネズミ) Homo sapiens (ヒト) | ||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3 Å | ||||||
データ登録者 | Singh, I. / Seth, A. / Billesboelle, C.B. / Braz, J. / Rodriguiz, R.M. / Roy, K. / Bekele, B. / Craik, V. / Huang, X.P. / Boytsov, D. ...Singh, I. / Seth, A. / Billesboelle, C.B. / Braz, J. / Rodriguiz, R.M. / Roy, K. / Bekele, B. / Craik, V. / Huang, X.P. / Boytsov, D. / Lak, P. / O'Donnell, H. / Sandtner, W. / Roth, B.L. / Basbaum, A.I. / Wetsel, W.C. / Manglik, A. / Shoichet, B.K. / Rudnick, G. | ||||||
資金援助 | 米国, 1件
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引用 | ジャーナル: Cell / 年: 2023 タイトル: Structure-based discovery of conformationally selective inhibitors of the serotonin transporter. 著者: Isha Singh / Anubha Seth / Christian B Billesbølle / Joao Braz / Ramona M Rodriguiz / Kasturi Roy / Bethlehem Bekele / Veronica Craik / Xi-Ping Huang / Danila Boytsov / Vladimir M Pogorelov ...著者: Isha Singh / Anubha Seth / Christian B Billesbølle / Joao Braz / Ramona M Rodriguiz / Kasturi Roy / Bethlehem Bekele / Veronica Craik / Xi-Ping Huang / Danila Boytsov / Vladimir M Pogorelov / Parnian Lak / Henry O'Donnell / Walter Sandtner / John J Irwin / Bryan L Roth / Allan I Basbaum / William C Wetsel / Aashish Manglik / Brian K Shoichet / Gary Rudnick / 要旨: The serotonin transporter (SERT) removes synaptic serotonin and is the target of anti-depressant drugs. SERT adopts three conformations: outward-open, occluded, and inward-open. All known inhibitors ...The serotonin transporter (SERT) removes synaptic serotonin and is the target of anti-depressant drugs. SERT adopts three conformations: outward-open, occluded, and inward-open. All known inhibitors target the outward-open state except ibogaine, which has unusual anti-depressant and substance-withdrawal effects, and stabilizes the inward-open conformation. Unfortunately, ibogaine's promiscuity and cardiotoxicity limit the understanding of inward-open state ligands. We docked over 200 million small molecules against the inward-open state of the SERT. Thirty-six top-ranking compounds were synthesized, and thirteen inhibited; further structure-based optimization led to the selection of two potent (low nanomolar) inhibitors. These stabilized an outward-closed state of the SERT with little activity against common off-targets. A cryo-EM structure of one of these bound to the SERT confirmed the predicted geometry. In mouse behavioral assays, both compounds had anxiolytic- and anti-depressant-like activity, with potencies up to 200-fold better than fluoxetine (Prozac), and one substantially reversed morphine withdrawal effects. | ||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 7txt.cif.gz | 275.1 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb7txt.ent.gz | 221.9 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 7txt.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 7txt_validation.pdf.gz | 844.7 KB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 7txt_full_validation.pdf.gz | 851.1 KB | 表示 | |
XML形式データ | 7txt_validation.xml.gz | 27.7 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 7txt_validation.cif.gz | 40.5 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/tx/7txt ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/tx/7txt | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 26160MC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
#1: 抗体 | 分子量: 13166.742 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) |
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#2: 抗体 | 分子量: 11905.246 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) |
#3: タンパク質 | 分子量: 61062.129 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SLC6A4, HTT, SERT / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P31645 |
#4: 化合物 | ChemComp-KWC / |
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 |
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分子量 |
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由来(天然) |
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由来(組換発現) |
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緩衝液 | pH: 7.5 | ||||||||||||||||||||||||||||||
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES | ||||||||||||||||||||||||||||||
試料支持 | グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: UltrAuFoil R1.2/1.3 | ||||||||||||||||||||||||||||||
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: TFS KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 2100 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 1000 nm |
撮影 | 電子線照射量: 50 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) |
-解析
EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 187696 / 対称性のタイプ: POINT |