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- PDB-7sii: Human STING bound to both cGAMP and 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)m... -

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データベース: PDB / ID: 7sii
タイトルHuman STING bound to both cGAMP and 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxamide (Compound 53)
要素Stimulator of interferon genes protein
キーワードIMMUNE SYSTEM / Sting / agonist / activate conformation / oligomer
機能・相同性
機能・相同性情報


STING complex / STAT6-mediated induction of chemokines / protein localization to endoplasmic reticulum / serine/threonine protein kinase complex / proton channel activity / 2',3'-cyclic GMP-AMP binding / STING mediated induction of host immune responses / cyclic-di-GMP binding / IRF3-mediated induction of type I IFN / positive regulation of type I interferon-mediated signaling pathway ...STING complex / STAT6-mediated induction of chemokines / protein localization to endoplasmic reticulum / serine/threonine protein kinase complex / proton channel activity / 2',3'-cyclic GMP-AMP binding / STING mediated induction of host immune responses / cyclic-di-GMP binding / IRF3-mediated induction of type I IFN / positive regulation of type I interferon-mediated signaling pathway / cGAS/STING signaling pathway / pattern recognition receptor signaling pathway / reticulophagy / cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway / cellular response to exogenous dsRNA / autophagosome membrane / positive regulation of macroautophagy / cellular response to organic cyclic compound / autophagosome assembly / autophagosome / positive regulation of type I interferon production / cellular response to interferon-beta / signaling adaptor activity / antiviral innate immune response / positive regulation of defense response to virus by host / activation of innate immune response / positive regulation of interferon-beta production / Regulation of innate immune responses to cytosolic DNA / endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane / secretory granule membrane / positive regulation of DNA-binding transcription factor activity / cytoplasmic vesicle membrane / SARS-CoV-1 activates/modulates innate immune responses / regulation of inflammatory response / positive regulation of protein binding / peroxisome / protein complex oligomerization / defense response to virus / RNA polymerase II-specific DNA-binding transcription factor binding / mitochondrial outer membrane / endosome / Golgi membrane / innate immune response / ubiquitin protein ligase binding / endoplasmic reticulum membrane / Neutrophil degranulation / protein kinase binding / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / perinuclear region of cytoplasm / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / protein homodimerization activity / nucleoplasm / identical protein binding / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
: / Stimulator of interferon genes protein / Stimulator of interferon genes protein, C-terminal domain superfamily / Transmembrane protein 173
類似検索 - ドメイン・相同性
cGAMP / Chem-9IM / Stimulator of interferon genes protein
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.45 Å
データ登録者Lu, D. / Shang, G. / Jie, L. / Lu, Y. / Bai, X.C. / Zhang, X.
資金援助 米国, 6件
組織認可番号国
Robert A. Welch FoundationI-1702 米国
Robert A. Welch FoundationI-1944 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM130289 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R01GM143158 米国
Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT)RP160082 米国
Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT)RP170644 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2022
タイトル: Activation of STING by targeting a pocket in the transmembrane domain.
著者: Defen Lu / Guijun Shang / Jie Li / Yong Lu / Xiao-Chen Bai / Xuewu Zhang /
要旨: Stimulator of interferon genes (STING) is an adaptor protein in innate immunity against DNA viruses or bacteria. STING-mediated immunity could be exploited in the development of vaccines or cancer ...Stimulator of interferon genes (STING) is an adaptor protein in innate immunity against DNA viruses or bacteria. STING-mediated immunity could be exploited in the development of vaccines or cancer immunotherapies. STING is a transmembrane dimeric protein that is located in the endoplasmic reticulum or in the Golgi apparatus. STING is activated by the binding of its cytoplasmic ligand-binding domain to cyclic dinucleotides that are produced by the DNA sensor cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase or by invading bacteria. Cyclic dinucleotides induce a conformational change in the STING ligand-binding domain, which leads to a high-order oligomerization of STING that is essential for triggering the downstream signalling pathways. However, the cGAMP-induced STING oligomers tend to dissociate in solution and have not been resolved to high resolution, which limits our understanding of the activation mechanism. Here we show that a small-molecule agonist, compound 53 (C53), promotes the oligomerization and activation of human STING through a mechanism orthogonal to that of cGAMP. We determined a cryo-electron microscopy structure of STING bound to both C53 and cGAMP, revealing a stable oligomer that is formed by side-by-side packing and has a curled overall shape. Notably, C53 binds to a cryptic pocket in the STING transmembrane domain, between the two subunits of the STING dimer. This binding triggers outward shifts of transmembrane helices in the dimer, and induces inter-dimer interactions between these helices to mediate the formation of the high-order oligomer. Our functional analyses show that cGAMP and C53 together induce stronger activation of STING than either ligand alone.
履歴
登録2021年10月14日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年2月2日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年4月20日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.22022年5月4日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.32024年6月5日Group: Data collection / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond

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ムービー
  • 登録構造単位
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  • マップデータ: EMDB-25142
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構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Stimulator of interferon genes protein
B: Stimulator of interferon genes protein
C: Stimulator of interferon genes protein
D: Stimulator of interferon genes protein
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)160,5448
ポリマ－158,2144
非ポリマー2,3314
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
d_1ens_1chain "A"
d_2ens_1chain "C"
d_1ens_2chain "B"
d_2ens_2chain "D"

NCSドメイン領域:
Dom-IDComponent-IDEns-IDBeg label comp-IDEnd label comp-IDLabel asym-IDLabel seq-ID
d_11ens_1HISGLNA1 - 324
d_21ens_1HISGLNC1 - 324
d_11ens_2HISGLNB1 - 319
d_21ens_2HISGLND1 - 319

NCSアンサンブル:
ID
ens_1
ens_2

NCS oper:
IDCodeMatrixベクター
1given(-0.999994280544, -0.00338196651623, 3.43724873942E-5), (0.00338195373416, -0.999994214433, -0.000365362217384), (3.56079313153E-5, -0.000365243881549, 0.999999932664)90.8380585127, 97.0882139491, 0.00696075152278
2given(-0.999999989389, -8.86665462678E-5, 0.000115589820669), (8.86648821889E-5, -0.999999995966, -1.44014589397E-5), (0.00011559109713, -1.4391210029E-5, 0.999999993216)90.7150777214, 97.1995748205, -0.00389253940705

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要素

#1: タンパク質
Stimulator of interferon genes protein / hSTING / Endoplasmic reticulum interferon stimulator / ERIS / Mediator of IRF3 activation / hMITA / ...hSTING / Endoplasmic reticulum interferon stimulator / ERIS / Mediator of IRF3 activation / hMITA / Transmembrane protein 173


分子量: 39553.398 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: STING1, ERIS, MITA, TMEM173 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q86WV6
#2: 化合物 ChemComp-9IM / 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3,3-dimethyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxamide


分子量: 490.877 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H19ClF4N2O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物 ChemComp-1SY / cGAMP / 2',3' cGAMP / c-GMP-AMP / c[G(2',5')pA(3',5')p] / 2′,3′-cGAMP


分子量: 674.411 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H24N10O13P2
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: human STING / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: NITROGEN

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD
撮影電子線照射量: 50 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
phenix.real_space_refine1.19.2_4158精密化
PHENIX1.19.2_4158精密化
EMソフトウェア名称: RELION / バージョン: 3.1 / カテゴリ: ３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 3.45 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 231556 / アルゴリズム: FOURIER SPACE / クラス平均像の数: 4 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: AB INITIO MODEL / 空間: REAL
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 69.82 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00310546
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.469214350
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.03281594
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00321814
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d12.43343846
Refine LS restraints NCS
Ens-IDDom-IDAuth asym-IDRefine-IDタイプRms dev position (Å)
ens_1d_2AELECTRON MICROSCOPYNCS constraints0.000708420047006
ens_2d_2BELECTRON MICROSCOPYNCS constraints0.000701662464985

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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