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基本情報
| 登録情報 | データベース: PDB / ID: 7b93 | ||||||||||||||||||||||||||||||
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| タイトル | Cryo-EM structure of mitochondrial complex I from Mus musculus inhibited by IACS-2858 at 3.0 A | ||||||||||||||||||||||||||||||
要素 |
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キーワード | OXIDOREDUCTASE / Inhibitor / Ubiquinone / Complex I | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 機能・相同性 | 機能・相同性情報Mitochondrial protein import / response to injury involved in regulation of muscle adaptation / Protein lipoylation / Mitochondrial Fatty Acid Beta-Oxidation / Complex I biogenesis / RHOG GTPase cycle / Respiratory electron transport / protein insertion into mitochondrial inner membrane / blastocyst hatching / respiratory system process ...Mitochondrial protein import / response to injury involved in regulation of muscle adaptation / Protein lipoylation / Mitochondrial Fatty Acid Beta-Oxidation / Complex I biogenesis / RHOG GTPase cycle / Respiratory electron transport / protein insertion into mitochondrial inner membrane / blastocyst hatching / respiratory system process / psychomotor behavior / Mitochondrial protein degradation / response to light intensity / cellular response to oxygen levels / iron-sulfur cluster assembly complex / mesenchymal stem cell proliferation / reproductive system development / mitochondrial large ribosomal subunit binding / respiratory chain complex / gliogenesis / mitochondrial [2Fe-2S] assembly complex / mesenchymal stem cell differentiation / circulatory system development / negative regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / adult walking behavior / positive regulation of mitochondrial membrane potential / cardiac muscle tissue development / response to hydroperoxide / neural precursor cell proliferation / [2Fe-2S] cluster assembly / oxygen sensor activity / cellular response to glucocorticoid stimulus / stem cell division / NADH dehydrogenase activity / iron-sulfur cluster assembly / adult behavior / dopamine metabolic process / NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) / mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport / positive regulation of ATP biosynthetic process / mitochondrial respiratory chain complex I assembly / proton motive force-driven mitochondrial ATP synthesis / mitochondrial electron transport, NADH to ubiquinone / respiratory chain complex I / positive regulation of execution phase of apoptosis / NADH dehydrogenase (ubiquinone) activity / neuron development / quinone binding / ATP synthesis coupled electron transport / cellular response to interferon-beta / negative regulation of reactive oxygen species biosynthetic process / tricarboxylic acid cycle / extrinsic apoptotic signaling pathway / cellular response to retinoic acid / neurogenesis / Neutrophil degranulation / visual perception / reactive oxygen species metabolic process / muscle contraction / aerobic respiration / cerebellum development / regulation of mitochondrial membrane potential / response to cocaine / response to nicotine / respiratory electron transport chain / mitochondrion organization / DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / kidney development / response to hydrogen peroxide / monooxygenase activity / sensory perception of sound / fatty acid metabolic process / electron transport chain / circadian rhythm / brain development / mitochondrial intermembrane space / 2 iron, 2 sulfur cluster binding / mitochondrial membrane / multicellular organism growth / cognition / NAD binding / fatty acid biosynthetic process / positive regulation of protein catabolic process / cellular senescence / FMN binding / nervous system development / myelin sheath / 4 iron, 4 sulfur cluster binding / gene expression / response to oxidative stress / neuron apoptotic process / response to ethanol / in utero embryonic development / response to hypoxia / electron transfer activity / mitochondrial inner membrane / nuclear speck / nuclear body / mitochondrial matrix / response to xenobiotic stimulus 類似検索 - 分子機能 | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 生物種 | ![]() | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.04 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||
データ登録者 | Chung, I. / Hirst, J. | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 資金援助 | 英国, 2件
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引用 | ジャーナル: Sci Adv / 年: 2021タイトル: Cork-in-bottle mechanism of inhibitor binding to mammalian complex I. 著者: Injae Chung / Riccardo Serreli / Jason B Cross / M Emilia Di Francesco / Joseph R Marszalek / Judy Hirst / ![]() 要旨: Mitochondrial complex I (NADH:ubiquinone oxidoreductase), a major contributor of free energy for oxidative phosphorylation, is increasingly recognized as a promising drug target for ischemia- ...Mitochondrial complex I (NADH:ubiquinone oxidoreductase), a major contributor of free energy for oxidative phosphorylation, is increasingly recognized as a promising drug target for ischemia-reperfusion injury, metabolic disorders, and various cancers. Several pharmacologically relevant but structurally unrelated small molecules have been identified as specific complex I inhibitors, but their modes of action remain unclear. Here, we present a 3.0-Å resolution cryo-electron microscopy structure of mammalian complex I inhibited by a derivative of IACS-010759, which is currently in clinical development against cancers reliant on oxidative phosphorylation, revealing its unique cork-in-bottle mechanism of inhibition. We combine structural and kinetic analyses to deconvolute cross-species differences in inhibition and identify the structural motif of a "chain" of aromatic rings as a characteristic that promotes inhibition. Our findings provide insights into the importance of π-stacking residues for inhibitor binding in the long substrate-binding channel in complex I and a guide for future biorational drug design. | ||||||||||||||||||||||||||||||
| 履歴 |
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構造の表示
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| 構造ビューア | 分子: Molmil Jmol/JSmol |
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ダウンロードとリンク
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| PDBx/mmCIF形式 | 7b93.cif.gz | 1.5 MB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
|---|---|---|---|---|
| PDB形式 | pdb7b93.ent.gz | 1.2 MB | 表示 | PDB形式 |
| PDBx/mmJSON形式 | 7b93.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
| その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
| アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/b9/7b93 ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/b9/7b93 | HTTPS FTP |
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-関連構造データ
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リンク
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集合体
| 登録構造単位 | ![]()
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| 1 |
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要素
-NADH-ubiquinone oxidoreductase chain ... , 7種, 7分子 AHJKLMN
| #1: タンパク質 | 分子量: 13251.785 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: P03899, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
|---|---|
| #8: タンパク質 | 分子量: 36105.027 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: P03888, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
| #10: タンパク質 | 分子量: 18656.100 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: P03925, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
| #11: タンパク質 | 分子量: 10637.629 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: P03903, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
| #12: タンパク質 | 分子量: 68547.297 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: P03921, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
| #13: タンパク質 | 分子量: 51943.547 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: P03911, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
| #14: タンパク質 | 分子量: 38800.230 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: P03893, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
-NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein ... , 7種, 7分子 BCDIQRe
| #2: タンパク質 | 分子量: 24715.912 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: Q9DC70, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
|---|---|
| #3: タンパク質 | 分子量: 30191.307 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: Q9DCT2, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
| #4: タンパク質 | 分子量: 52720.602 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: Q91WD5, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
| #9: タンパク質 | 分子量: 24068.355 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: Q8K3J1, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
| #17: タンパク質 | 分子量: 19814.725 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #18: タンパク質 | 分子量: 13041.828 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #30: タンパク質 | 分子量: 12675.772 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
-NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein ... , 3種, 3分子 EFs
| #5: タンパク質 | 分子量: 27318.336 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: Q9D6J6, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
|---|---|
| #6: タンパク質 | 分子量: 50904.152 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: Q91YT0, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
| #44: タンパク質 | 分子量: 11833.504 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
-タンパク質 , 3種, 4分子 GTUY
| #7: タンパク質 | 分子量: 79866.688 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() 参照: UniProt: Q91VD9, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) | ||
|---|---|---|---|
| #20: タンパク質 | 分子量: 17390.289 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() #24: タンパク質 | | 分子量: 15130.416 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
-NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit ... , 11種, 11分子 OPSVWXZabqr
| #15: タンパク質 | 分子量: 40657.375 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
|---|---|
| #16: タンパク質 | 分子量: 42588.129 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #19: タンパク質 | 分子量: 10932.675 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #21: タンパク質 | 分子量: 13380.719 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #22: タンパク質 | 分子量: 15311.858 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #23: タンパク質 | 分子量: 20025.127 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #25: タンパク質 | 分子量: 16881.588 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #26: タンパク質 | 分子量: 8149.524 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #27: タンパク質 | 分子量: 9338.867 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #42: タンパク質 | 分子量: 17154.453 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #43: タンパク質 | 分子量: 12637.629 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
-NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 subunit ... , 2種, 2分子 cd
| #28: タンパク質 | 分子量: 8636.023 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
|---|---|
| #29: タンパク質 | 分子量: 14185.692 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
-NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit ... , 11種, 11分子 fghijklmnop
| #31: タンパク質 | 分子量: 6965.109 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
|---|---|
| #32: タンパク質 | 分子量: 17463.727 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #33: タンパク質 | 分子量: 21742.197 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #34: タンパク質 | 分子量: 15540.085 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #35: タンパク質 | 分子量: 11982.437 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #36: タンパク質 | 分子量: 11714.240 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #37: タンパク質 | 分子量: 21903.828 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #38: タンパク質 | 分子量: 15105.287 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #39: タンパク質 | 分子量: 22020.123 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #40: タンパク質 | 分子量: 16360.804 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
| #41: タンパク質 | 分子量: 21054.832 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) ![]() |
-非ポリマー , 11種, 35分子 




















| #45: 化合物 | ChemComp-SF4 / #46: 化合物 | ChemComp-PC1 / #47: 化合物 | ChemComp-3PE / #48: 化合物 | #49: 化合物 | ChemComp-FMN / | #50: 化合物 | ChemComp-T2Q / | #51: 化合物 | ChemComp-CDL / #52: 化合物 | ChemComp-ATP / | #53: 化合物 | ChemComp-NDP / | #54: 化合物 | ChemComp-ZN / | #55: 化合物 | |
|---|
-詳細
| 研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
|---|---|
| Has protein modification | Y |
-実験情報
-実験
| 実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
|---|---|
| EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
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試料調製
| 構成要素 | 名称: Respiratory complex I / タイプ: COMPLEX 詳細: Native purification of mitochondrial complex I inhibited by IACS-2858. Entity ID: #1-#44 / 由来: NATURAL | ||||||||||||||||||||
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| 由来(天然) | 生物種: ![]() | ||||||||||||||||||||
| 緩衝液 | pH: 7.14 | ||||||||||||||||||||
| 緩衝液成分 |
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| 試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES | ||||||||||||||||||||
| 試料支持 | 詳細: THE GRID WAS TREATED FOR 48 HOURS IN AN ANAEROBIC GLOVEBOX IN ETHANOL CONTAINING 5MM 11-MERCAPTOUNDECYLHEXAETHYLENEGLYCOL, WASHED THREE TIMES IN ETHANOL AND DRIED PRIOR TO USE. グリッドの材料: GOLD | ||||||||||||||||||||
| 急速凍結 | 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K / 詳細: blot for 10 seconds before plunging |
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電子顕微鏡撮影
| 実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
|---|---|
| 顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
| 電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
| 電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 倍率(公称値): 130000 X / 最大 デフォーカス(公称値): 2700 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 1500 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 70 µm |
| 試料ホルダ | 凍結剤: NITROGEN 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER |
| 撮影 | 電子線照射量: 52 e/Å2 / 検出モード: COUNTING フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) 撮影したグリッド数: 2 |
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解析
| ソフトウェア | 名称: PHENIX / バージョン: 1.16_3549: / 分類: 精密化 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| EMソフトウェア |
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| CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 対称性 | 点対称性: C1 (非対称) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 3次元再構成 | 解像度: 3.04 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 44000 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 原子モデル構築 | 空間: REAL | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 原子モデル構築 | PDB-ID: 6ZR2 Accession code: 6ZR2 / Source name: PDB / タイプ: experimental model | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 拘束条件 |
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ムービー
コントローラー
万見について






英国, 2件
引用
UCSF Chimera




















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