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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 7b93 | |||||||||
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タイトル | Cryo-EM structure of mitochondrial complex I from Mus musculus inhibited by IACS-2858 at 3.0 A | |||||||||
要素 |
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キーワード | OXIDOREDUCTASE / Inhibitor / Ubiquinone / Complex I | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 response to injury involved in regulation of muscle adaptation / reproductive system development / Protein lipoylation / Mitochondrial Fatty Acid Beta-Oxidation / Complex I biogenesis / Mitochondrial protein import / RHOG GTPase cycle / Respiratory electron transport / protein insertion into mitochondrial inner membrane / blastocyst hatching ...response to injury involved in regulation of muscle adaptation / reproductive system development / Protein lipoylation / Mitochondrial Fatty Acid Beta-Oxidation / Complex I biogenesis / Mitochondrial protein import / RHOG GTPase cycle / Respiratory electron transport / protein insertion into mitochondrial inner membrane / blastocyst hatching / circulatory system development / respiratory system process / psychomotor behavior / Mitochondrial protein degradation / response to light intensity / cellular response to oxygen levels / iron-sulfur cluster assembly complex / ubiquinone-6 biosynthetic process / mitochondrial large ribosomal subunit binding / gliogenesis / cellular response to glucocorticoid stimulus / neural precursor cell proliferation / cardiac muscle tissue development / : / negative regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / [2Fe-2S] cluster assembly / adult walking behavior / oxygen sensor activity / positive regulation of mitochondrial membrane potential / response to hydroperoxide / cellular respiration / : / respiratory chain complex I / mitochondrial ribosome / iron-sulfur cluster assembly / adult behavior / mitochondrial translation / ubiquinone binding / positive regulation of ATP biosynthetic process / dopamine metabolic process / positive regulation of execution phase of apoptosis / NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) / proton motive force-driven mitochondrial ATP synthesis / NADH dehydrogenase activity / apoptotic mitochondrial changes / : / mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport / mitochondrial electron transport, NADH to ubiquinone / mitochondrial respiratory chain complex I assembly / neuron development / electron transport coupled proton transport / acyl binding / cellular response to interferon-beta / acyl carrier activity / NADH dehydrogenase (ubiquinone) activity / quinone binding / cellular response to retinoic acid / ATP synthesis coupled electron transport / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway / negative regulation of reactive oxygen species biosynthetic process / muscle contraction / ATP metabolic process / extrinsic apoptotic signaling pathway / tricarboxylic acid cycle / ionotropic glutamate receptor binding / visual perception / aerobic respiration / response to hormone / Neutrophil degranulation / neurogenesis / respiratory electron transport chain / reactive oxygen species metabolic process / cerebellum development / kidney development / regulation of mitochondrial membrane potential / response to cocaine / mitochondrion organization / cognition / synaptic membrane / fatty acid metabolic process / response to nicotine / apoptotic signaling pathway / mitochondrial membrane / sensory perception of sound / electron transport chain / brain development / regulation of protein phosphorylation / response to hydrogen peroxide / multicellular organism growth / response to organic cyclic compound / negative regulation of cell growth / mitochondrial intermembrane space / 2 iron, 2 sulfur cluster binding / circadian rhythm / positive regulation of protein catabolic process / NAD binding / FMN binding / myelin sheath / nervous system development / 4 iron, 4 sulfur cluster binding 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Mus musculus (ハツカネズミ) | |||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.04 Å | |||||||||
データ登録者 | Chung, I. / Hirst, J. | |||||||||
資金援助 | 英国, 2件
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引用 | ジャーナル: Sci Adv / 年: 2021 タイトル: Cork-in-bottle mechanism of inhibitor binding to mammalian complex I. 著者: Injae Chung / Riccardo Serreli / Jason B Cross / M Emilia Di Francesco / Joseph R Marszalek / Judy Hirst / 要旨: Mitochondrial complex I (NADH:ubiquinone oxidoreductase), a major contributor of free energy for oxidative phosphorylation, is increasingly recognized as a promising drug target for ischemia- ...Mitochondrial complex I (NADH:ubiquinone oxidoreductase), a major contributor of free energy for oxidative phosphorylation, is increasingly recognized as a promising drug target for ischemia-reperfusion injury, metabolic disorders, and various cancers. Several pharmacologically relevant but structurally unrelated small molecules have been identified as specific complex I inhibitors, but their modes of action remain unclear. Here, we present a 3.0-Å resolution cryo-electron microscopy structure of mammalian complex I inhibited by a derivative of IACS-010759, which is currently in clinical development against cancers reliant on oxidative phosphorylation, revealing its unique cork-in-bottle mechanism of inhibition. We combine structural and kinetic analyses to deconvolute cross-species differences in inhibition and identify the structural motif of a "chain" of aromatic rings as a characteristic that promotes inhibition. Our findings provide insights into the importance of π-stacking residues for inhibitor binding in the long substrate-binding channel in complex I and a guide for future biorational drug design. | |||||||||
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構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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PDBx/mmCIF形式 | 7b93.cif.gz | 1.5 MB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb7b93.ent.gz | 1.2 MB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 7b93.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
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-検証レポート
文書・要旨 | 7b93_validation.pdf.gz | 2.6 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 7b93_full_validation.pdf.gz | 2.6 MB | 表示 | |
XML形式データ | 7b93_validation.xml.gz | 222.5 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 7b93_validation.cif.gz | 328.4 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/b9/7b93 ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/b9/7b93 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
-NADH-ubiquinone oxidoreductase chain ... , 7種, 7分子 AHJKLMN
#1: タンパク質 | 分子量: 13251.785 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: P03899, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
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#8: タンパク質 | 分子量: 36105.027 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: P03888, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
#10: タンパク質 | 分子量: 18656.100 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: P03925, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
#11: タンパク質 | 分子量: 10637.629 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: P03903, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
#12: タンパク質 | 分子量: 68547.297 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: P03921, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
#13: タンパク質 | 分子量: 51943.547 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: P03911, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
#14: タンパク質 | 分子量: 38800.230 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: P03893, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
-NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein ... , 7種, 7分子 BCDIQRe
#2: タンパク質 | 分子量: 24715.912 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: Q9DC70, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
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#3: タンパク質 | 分子量: 30191.307 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: Q9DCT2, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
#4: タンパク質 | 分子量: 52720.602 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: Q91WD5, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
#9: タンパク質 | 分子量: 24068.355 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: Q8K3J1, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
#17: タンパク質 | 分子量: 19814.725 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CXZ1 |
#18: タンパク質 | 分子量: 13041.828 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: P52503 |
#30: タンパク質 | 分子量: 12675.772 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q99LY9 |
-NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein ... , 3種, 3分子 EFs
#5: タンパク質 | 分子量: 27318.336 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: Q9D6J6, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
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#6: タンパク質 | 分子量: 50904.152 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: Q91YT0, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) |
#44: タンパク質 | 分子量: 11833.504 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q8BK30 |
-タンパク質 , 3種, 4分子 GTUY
#7: タンパク質 | 分子量: 79866.688 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart 参照: UniProt: Q91VD9, NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) | ||
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#20: タンパク質 | 分子量: 17390.289 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CR21 #24: タンパク質 | | 分子量: 15130.416 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: G5E814 |
-NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit ... , 11種, 11分子 OPSVWXZabqr
#15: タンパク質 | 分子量: 40657.375 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q99LC3 |
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#16: タンパク質 | 分子量: 42588.129 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9DC69 |
#19: タンパク質 | 分子量: 10932.675 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CQ75 |
#21: タンパク質 | 分子量: 13380.719 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CPP6 |
#22: タンパク質 | 分子量: 15311.858 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CQZ5 |
#23: タンパク質 | 分子量: 20025.127 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9DCJ5 |
#25: タンパク質 | 分子量: 16881.588 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9ERS2 |
#26: タンパク質 | 分子量: 8149.524 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: O35683 |
#27: タンパク質 | 分子量: 9338.867 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CQ91 |
#42: タンパク質 | 分子量: 17154.453 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q7TMF3 |
#43: タンパク質 | 分子量: 12637.629 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9Z1P6 |
-NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 subunit ... , 2種, 2分子 cd
#28: タンパク質 | 分子量: 8636.023 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CQY9 |
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#29: タンパク質 | 分子量: 14185.692 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CQ54 |
-NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit ... , 11種, 11分子 fghijklmnop
#31: タンパク質 | 分子量: 6965.109 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: P0DN34 |
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#32: タンパク質 | 分子量: 17463.727 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: O09111 |
#33: タンパク質 | 分子量: 21742.197 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CQH3 |
#34: タンパク質 | 分子量: 15540.085 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q3UIU2 |
#35: タンパク質 | 分子量: 11982.437 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CPU2 |
#36: タンパク質 | 分子量: 11714.240 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CQZ6 |
#37: タンパク質 | 分子量: 21903.828 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9D6J5 |
#38: タンパク質 | 分子量: 15105.287 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CQC7 |
#39: タンパク質 | 分子量: 22020.123 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CQJ8 |
#40: タンパク質 | 分子量: 16360.804 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9CR61 |
#41: タンパク質 | 分子量: 21054.832 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Mus musculus (ハツカネズミ) / 組織: heart / 参照: UniProt: Q9DCS9 |
-非ポリマー , 11種, 35分子
#45: 化合物 | ChemComp-SF4 / #46: 化合物 | ChemComp-PC1 / #47: 化合物 | ChemComp-3PE / #48: 化合物 | #49: 化合物 | ChemComp-FMN / | #50: 化合物 | ChemComp-T2Q / | #51: 化合物 | ChemComp-CDL / #52: 化合物 | ChemComp-ATP / | #53: 化合物 | ChemComp-NDP / | #54: 化合物 | ChemComp-ZN / | #55: 化合物 | |
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-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: Respiratory complex I / タイプ: COMPLEX 詳細: Native purification of mitochondrial complex I inhibited by IACS-2858. Entity ID: #1-#44 / 由来: NATURAL | ||||||||||||||||||||
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由来(天然) | 生物種: Mus musculus (ハツカネズミ) / 株: C57BL/6 / Organelle: mitochondria / 組織: heart | ||||||||||||||||||||
緩衝液 | pH: 7.14 | ||||||||||||||||||||
緩衝液成分 |
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試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES | ||||||||||||||||||||
試料支持 | 詳細: THE GRID WAS TREATED FOR 48 HOURS IN AN ANAEROBIC GLOVEBOX IN ETHANOL CONTAINING 5MM 11-MERCAPTOUNDECYLHEXAETHYLENEGLYCOL, WASHED THREE TIMES IN ETHANOL AND DRIED PRIOR TO USE. グリッドの材料: GOLD | ||||||||||||||||||||
急速凍結 | 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K / 詳細: blot for 10 seconds before plunging |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 倍率(公称値): 130000 X / 最大 デフォーカス(公称値): 2700 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 1500 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 70 µm |
試料ホルダ | 凍結剤: NITROGEN 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER |
撮影 | 電子線照射量: 52 e/Å2 / 検出モード: COUNTING フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) 撮影したグリッド数: 2 |
-解析
ソフトウェア | 名称: PHENIX / バージョン: 1.16_3549: / 分類: 精密化 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
対称性 | 点対称性: C1 (非対称) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3.04 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 44000 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | 空間: REAL | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | PDB-ID: 6ZR2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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