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- PDB-6p1d: Crystal structure of EGFR with mutant-selective dihydrodibenzodia... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6p1d
タイトルCrystal structure of EGFR with mutant-selective dihydrodibenzodiazepinone allosteric inhibitor
要素Epidermal growth factor receptor
キーワードTransferase/Transferase Inhibitor / EGFR / Cancer / Inhibitor / SIGNALING PROTEIN / Transferase-Transferase Inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


response to hydroxyisoflavone / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / positive regulation of protein kinase C activity / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / ovulation cycle / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / epidermal growth factor receptor activity ...response to hydroxyisoflavone / multivesicular body, internal vesicle lumen / positive regulation of prolactin secretion / negative regulation of cardiocyte differentiation / positive regulation of protein kinase C activity / diterpenoid metabolic process / Shc-EGFR complex / ovulation cycle / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / epidermal growth factor receptor activity / EGFR interacts with phospholipase C-gamma / positive regulation of mucus secretion / response to UV-A / epidermal growth factor binding / PLCG1 events in ERBB2 signaling / tongue development / midgut development / ERBB2-EGFR signaling pathway / hydrogen peroxide metabolic process / PTK6 promotes HIF1A stabilization / digestive tract morphogenesis / morphogenesis of an epithelial fold / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / intracellular vesicle / Signaling by EGFR / response to cobalamin / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activator activity / protein tyrosine kinase activator activity / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / Signaling by ERBB4 / eyelid development in camera-type eye / protein insertion into membrane / cerebral cortex cell migration / ERBB2 Regulates Cell Motility / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / regulation of JNK cascade / : / PI3K events in ERBB2 signaling / positive regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity / negative regulation of mitotic cell cycle / hair follicle development / MAP kinase kinase kinase activity / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / embryonic placenta development / positive regulation of bone resorption / GAB1 signalosome / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / salivary gland morphogenesis / peptidyl-tyrosine autophosphorylation / regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / positive regulation of phosphorylation / positive regulation of glial cell proliferation / positive regulation of vasoconstriction / Signaling by ERBB2 / cellular response to epidermal growth factor stimulus / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / cellular response to cadmium ion / GRB2 events in ERBB2 signaling / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / positive regulation of DNA repair / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / SHC1 events in ERBB2 signaling / cellular response to dexamethasone stimulus / ossification / neurogenesis / positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic / regulation of ERK1 and ERK2 cascade / neuron projection morphogenesis / basal plasma membrane / positive regulation of epithelial cell proliferation / positive regulation of superoxide anion generation / positive regulation of DNA replication / epithelial cell proliferation / Signal transduction by L1 / cellular response to estradiol stimulus / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / astrocyte activation / liver regeneration / positive regulation of protein localization to plasma membrane / EGFR downregulation / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / cellular response to amino acid stimulus / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / lung development / positive regulation of MAP kinase activity / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / Constitutive Signaling by EGFRvIII / Signaling by ERBB2 ECD mutants / epidermal growth factor receptor signaling pathway / Signaling by ERBB2 KD Mutants / negative regulation of protein catabolic process / receptor protein-tyrosine kinase / Downregulation of ERBB2 signaling / kinase binding / cell-cell adhesion / ruffle membrane / positive regulation of miRNA transcription
類似検索 - 分子機能
: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain ...: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / : / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / Chem-NQ1 / Epidermal growth factor receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.4 Å
データ登録者Heppner, D.E. / Eck, M.J.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI) 米国
引用ジャーナル: Acs Med.Chem.Lett. / 年: 2019
タイトル: Discovery and Optimization of Dibenzodiazepinones as Allosteric Mutant-Selective EGFR Inhibitors.
著者: De Clercq, D.J.H. / Heppner, D.E. / To, C. / Jang, J. / Park, E. / Yun, C.H. / Mushajiang, M. / Shin, B.H. / Gero, T.W. / Scott, D.A. / Janne, P.A. / Eck, M.J. / Gray, N.S.
履歴
登録2019年5月19日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02019年12月18日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年10月11日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / struct_conn
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_conn.pdbx_dist_value / _struct_conn.ptnr1_auth_asym_id / _struct_conn.ptnr1_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr1_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr1_label_asym_id / _struct_conn.ptnr1_label_atom_id / _struct_conn.ptnr1_label_comp_id / _struct_conn.ptnr1_label_seq_id / _struct_conn.ptnr2_auth_asym_id / _struct_conn.ptnr2_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr2_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr2_label_asym_id / _struct_conn.ptnr2_label_atom_id / _struct_conn.ptnr2_label_comp_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
D: Epidermal growth factor receptor
A: Epidermal growth factor receptor
B: Epidermal growth factor receptor
C: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)152,64615
ポリマ－149,5694
非ポリマー3,07711
水6,179343
1
B: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子

D: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)76,4828
ポリマ－74,7852
非ポリマー1,6986
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation1_556x,y,z+11
Buried area5060 Å2
ΔGint-44 kcal/mol
Surface area25380 Å2
手法PISA
2
A: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子

C: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)76,1647
ポリマ－74,7852
非ポリマー1,3795
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation1_556x,y,z+11
Buried area5690 Å2
ΔGint-44 kcal/mol
Surface area26640 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)71.946, 101.812, 86.510
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 101.040, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
11(chain A and (resid 702 through 830 or resid 832...
21(chain B and (resid 702 through 830 or resid 832...
31(chain C and (resid 702 through 830 or resid 832...
41(chain D and (resid 702 through 830 or resid 832...

NCSドメイン領域:
Dom-IDComponent-IDEns-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
111(chain A and (resid 702 through 830 or resid 832...A702 - 830
121(chain A and (resid 702 through 830 or resid 832...A832 - 861
131(chain A and (resid 702 through 830 or resid 832...A876 - 921
141(chain A and (resid 702 through 830 or resid 832...A963 - 9
151(chain A and (resid 702 through 830 or resid 832...A971 - 109
161(chain A and (resid 702 through 830 or resid 832...A971 - 1006
171(chain A and (resid 702 through 830 or resid 832...A2003
211(chain B and (resid 702 through 830 or resid 832...B702 - 830
221(chain B and (resid 702 through 830 or resid 832...B832 - 861
231(chain B and (resid 702 through 830 or resid 832...B702 - 1013
241(chain B and (resid 702 through 830 or resid 832...B923 - 944
251(chain B and (resid 702 through 830 or resid 832...B971 - 109
261(chain B and (resid 702 through 830 or resid 832...B971 - 1006
271(chain B and (resid 702 through 830 or resid 832...B2004
311(chain C and (resid 702 through 830 or resid 832...C702 - 830
321(chain C and (resid 702 through 830 or resid 832...C832 - 861
331(chain C and (resid 702 through 830 or resid 832...C876 - 921
341(chain C and (resid 702 through 830 or resid 832...C923 - 944
351(chain C and (resid 702 through 830 or resid 832...C946 - 961
361(chain C and (resid 702 through 830 or resid 832...C963 - 969
371(chain C and (resid 702 through 830 or resid 832...C971 - 1006
381(chain C and (resid 702 through 830 or resid 832...C2002
411(chain D and (resid 702 through 830 or resid 832...D702 - 830
421(chain D and (resid 702 through 830 or resid 832...D832 - 861
431(chain D and (resid 702 through 830 or resid 832...D701 - 1008
441(chain D and (resid 702 through 830 or resid 832...D923 - 944
451(chain D and (resid 702 through 830 or resid 832...D971 - 109
461(chain D and (resid 702 through 830 or resid 832...D971 - 1006
471(chain D and (resid 702 through 830 or resid 832...D2001

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要素

#1: タンパク質
Epidermal growth factor receptor / Proto-oncogene c-ErbB-1 / Receptor tyrosine-protein kinase erbB-1


分子量: 37392.285 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EGFR, ERBB, ERBB1, HER1 / プラスミド: pTriEX / 細胞株 (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P00533, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-NQ1 / 10-benzyl-8-fluoro-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-one


分子量: 318.344 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 天然 / 式: C20H15FN2O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 化合物
ChemComp-ANP / PHOSPHOAMINOPHOSPHONIC ACID-ADENYLATE ESTER / AMP-PNP


分子量: 506.196 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H17N6O12P3
コメント: AMP-PNP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM
#4: 化合物
ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 343 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.07 Å3/Da / 溶媒含有率: 40.47 %
結晶化温度: 298 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 5.5 / 詳細: 0.1 M Bis-Tris, 29% PEG 3350, 5.0 mM TCEP

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 24-ID-E / 波長: 0.9792 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 9M / 検出器: PIXEL / 日付: 2018年4月17日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9792 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.4→65.17 Å / Num. obs: 47635 / % possible obs: 99.5 % / 冗長度: 3.5 % / CC1/2: 0.993 / Rmerge(I) obs: 0.1 / Rpim(I) all: 0.062 / Rrim(I) all: 0.118 / Net I/σ(I): 7.8 / Num. measured all: 167295 / Scaling rejects: 81
反射 シェル解像度: 2.4→2.46 Å / 冗長度: 3.3 % / Rmerge(I) obs: 0.358 / Num. measured all: 11646 / Num. unique obs: 3483 / CC1/2: 0.88 / Rpim(I) all: 0.229 / Rrim(I) all: 0.426 / Net I/σ(I) obs: 2.7 / % possible all: 99.2

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.15.2_3472精密化
Aimless0.6.3データスケーリング
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
PHASER位相決定
Cootモデル構築
DIALSデータ削減
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5d41

5d41


解像度: 2.4→65.17 Å / SU ML: 0.26 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 1.37 / 位相誤差: 23.05
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2134 2336 4.91 %
Rwork0.1945 --
obs0.1954 47595 99.21 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å
原子変位パラメータBiso max: 127.29 Å2 / Biso mean: 35.536 Å2 / Biso min: 14.35 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.4→65.17 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数9635 0 200 343 10178
Biso mean--30.95 34.79 -
残基数----1196
Refine LS restraints NCS
Ens-IDDom-IDAuth asym-ID数Refine-IDRmsタイプ
11A4151X-RAY DIFFRACTION14.508TORSIONAL
12B4151X-RAY DIFFRACTION14.508TORSIONAL
13C4151X-RAY DIFFRACTION14.508TORSIONAL
14D4151X-RAY DIFFRACTION14.508TORSIONAL
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 17

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkNum. reflection all% reflection obs (%)
2.4-2.44840.31081560.25292525268196
2.4484-2.50160.29381240.25652649277399
2.5016-2.55980.30851290.24542678280799
2.5598-2.62380.29271350.232926542789100
2.6238-2.69480.22391270.22526632790100
2.6948-2.77410.22581410.21926942835100
2.7741-2.86360.26671630.217626112774100
2.8636-2.9660.23571460.20826892835100
2.966-3.08470.23991250.2126842809100
3.0847-3.22510.24061220.209426702792100
3.2251-3.39510.21391340.19952675280999
3.3951-3.60780.22231380.19472656279499
3.6078-3.88630.19321420.17862616275899
3.8863-4.27740.16621260.163327032829100
4.2774-4.89610.15921550.159326672822100
4.8961-6.16790.19491260.187427122838100
6.1679-65.23210.19091470.17422713286099

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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