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万見
- PDB-6gdq: Fragment-based discovery of a highly potent, orally bioavailable ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6gdq
タイトルFragment-based discovery of a highly potent, orally bioavailable inhibitor which modulates the phosphorylation and catalytic activity of ERK1/2
要素Mitogen-activated protein kinase 1
キーワードSIGNALING PROTEIN / Erk2 Kinase inhibitor
機能・相同性
機能・相同性情報


phospho-PLA2 pathway / Signaling by MAPK mutants / RAF-independent MAPK1/3 activation / Suppression of apoptosis / Gastrin-CREB signalling pathway via PKC and MAPK / Signaling by Activin / interleukin-34-mediated signaling pathway / caveolin-mediated endocytosis / response to epidermal growth factor / Signaling by NODAL ...phospho-PLA2 pathway / Signaling by MAPK mutants / RAF-independent MAPK1/3 activation / Suppression of apoptosis / Gastrin-CREB signalling pathway via PKC and MAPK / Signaling by Activin / interleukin-34-mediated signaling pathway / caveolin-mediated endocytosis / response to epidermal growth factor / Signaling by NODAL / RSK activation / Signaling by MAP2K mutants / ERKs are inactivated / Regulation of the apoptosome activity / Golgi Cisternae Pericentriolar Stack Reorganization / positive regulation of macrophage proliferation / regulation of Golgi inheritance / Signaling by LTK in cancer / positive regulation of peptidyl-threonine phosphorylation / ERBB signaling pathway / regulation of early endosome to late endosome transport / Negative feedback regulation of MAPK pathway / regulation of stress-activated MAPK cascade / positive regulation of neuroinflammatory response / IFNG signaling activates MAPKs / Frs2-mediated activation / Activation of the AP-1 family of transcription factors / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / ERK/MAPK targets / RUNX2 regulates osteoblast differentiation / regulation of cytoskeleton organization / positive regulation of macrophage chemotaxis / MAPK1 (ERK2) activation / Recycling pathway of L1 / pseudopodium / positive regulation of telomere maintenance / ERK1 and ERK2 cascade / MAP kinase activity / Advanced glycosylation endproduct receptor signaling / mitogen-activated protein kinase / Regulation of HSF1-mediated heat shock response / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / stress-activated MAPK cascade / RHO GTPases Activate NADPH Oxidases / Signal attenuation / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / Growth hormone receptor signaling / Schwann cell development / phosphatase binding / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / myelination / insulin-like growth factor receptor signaling pathway / NPAS4 regulates expression of target genes / phosphotyrosine residue binding / Nuclear events stimulated by ALK signaling in cancer / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / ESR-mediated signaling / NCAM signaling for neurite out-growth / cellular response to amino acid starvation / Regulation of PTEN gene transcription / Signal transduction by L1 / chemokine-mediated signaling pathway / response to nicotine / FCGR3A-mediated phagocytosis / FCERI mediated MAPK activation / Negative regulation of FGFR3 signaling / Negative regulation of FGFR2 signaling / Negative regulation of FGFR4 signaling / Negative regulation of FGFR1 signaling / Downregulation of SMAD2/3:SMAD4 transcriptional activity / SMAD2/SMAD3:SMAD4 heterotrimer regulates transcription / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / positive regulation of cholesterol biosynthetic process / Spry regulation of FGF signaling / MAP2K and MAPK activation / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / Oncogene Induced Senescence / Negative Regulation of CDH1 Gene Transcription / caveola / mitotic spindle / insulin receptor signaling pathway / epidermal growth factor receptor signaling pathway / chemotaxis / Interferon gamma signaling / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / MAPK cascade / Negative regulation of MAPK pathway / azurophil granule lumen / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / late endosome / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / RAF/MAP kinase cascade / Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) / chemical synaptic transmission / Oxidative Stress Induced Senescence
類似検索 - 分子機能
Mitogen-activated protein (MAP) kinase, ERK1/2 / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / : / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. ...Mitogen-activated protein (MAP) kinase, ERK1/2 / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / : / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-EVK / Mitogen-activated protein kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / フーリエ合成 / 解像度: 1.86 Å
データ登録者O'Reilly, M.
引用ジャーナル: J. Med. Chem. / 年: 2018
タイトル: Fragment-Based Discovery of a Potent, Orally Bioavailable Inhibitor That Modulates the Phosphorylation and Catalytic Activity of ERK1/2.
著者: Heightman, T.D. / Berdini, V. / Braithwaite, H. / Buck, I.M. / Cassidy, M. / Castro, J. / Courtin, A. / Day, J.E.H. / East, C. / Fazal, L. / Graham, B. / Griffiths-Jones, C.M. / Lyons, J.F. / ...著者: Heightman, T.D. / Berdini, V. / Braithwaite, H. / Buck, I.M. / Cassidy, M. / Castro, J. / Courtin, A. / Day, J.E.H. / East, C. / Fazal, L. / Graham, B. / Griffiths-Jones, C.M. / Lyons, J.F. / Martins, V. / Muench, S. / Munck, J.M. / Norton, D. / O'Reilly, M. / Palmer, N. / Pathuri, P. / Reader, M. / Rees, D.C. / Rich, S.J. / Richardson, C. / Saini, H. / Thompson, N.T. / Wallis, N.G. / Walton, H. / Wilsher, N.E. / Woolford, A.J. / Cooke, M. / Cousin, D. / Onions, S. / Shannon, J. / Watts, J. / Murray, C.W.
履歴
登録2018年4月24日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02018年5月30日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12018年6月13日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / Item: _citation.title
改定 1.22018年6月27日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last
改定 1.32024年10月23日Group: Data collection / Database references / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mitogen-activated protein kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)43,5448
ポリマ－42,5521
非ポリマー9927
水4,161231
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: mass spectrometry, non phosphorylated kinase
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area980 Å2
ΔGint-53 kcal/mol
Surface area16440 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)48.814, 70.824, 60.334
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 109.59, 90.00
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質 Mitogen-activated protein kinase 1 / MAPK 1 / ERT1 / Extracellular signal-regulated kinase 2 / ERK-2 / MAP kinase isoform p42 / p42-MAPK ...MAPK 1 / ERT1 / Extracellular signal-regulated kinase 2 / ERK-2 / MAP kinase isoform p42 / p42-MAPK / Mitogen-activated protein kinase 2 / MAPK 2


分子量: 42551.922 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MAPK1, ERK2, PRKM1, PRKM2 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: P28482, mitogen-activated protein kinase
#2: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION


分子量: 96.063 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#3: 化合物 ChemComp-DMS / DIMETHYL SULFOXIDE


分子量: 78.133 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6OS / コメント: DMSO, 沈殿剤*YM
#4: 化合物 ChemComp-EVK / 4-[5-chloranyl-2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-~{N}-[(1~{S})-1-(3-chlorophenyl)-2-oxidanyl-ethyl]-1~{H}-pyrrole-2-carboxamide


分子量: 433.331 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H22Cl2N4O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 231 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.31 Å3/Da / 溶媒含有率: 46.73 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 7.2
詳細: 0.2M (NH4)2SO4, 33.0%w/v MPEG 2000, 0.1M HEPES/NaOHpH=7.2, 0.02M Mercaptoethanol

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: 回転陽極 / タイプ: RIGAKU FR-X / 波長: 1.54178 Å
検出器タイプ: RIGAKU SATURN 944+ / 検出器: CCD / 日付: 2014年1月9日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.54178 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.86→44.33 Å / Num. obs: 32676 / % possible obs: 94.8 % / 冗長度: 3.2 % / Biso Wilson estimate: 27.24 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.043 / Net I/σ(I): 17
反射 シェル解像度: 1.86→1.91 Å / Rmerge(I) obs: 0.391 / Mean I/σ(I) obs: 2.2 / Num. unique obs: 1438 / % possible all: 64.9

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.7精密化
XDSデータ削減
Aimlessデータスケーリング
BUSTER位相決定
精密化構造決定の手法: フーリエ合成 / 解像度: 1.86→28.42 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.95 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.927 / SU R Cruickshank DPI: 0.219 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.141 / SU Rfree Blow DPI: 0.135 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.134
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.226 1610 5.21 %RANDOM
Rwork0.18 ---
obs0.183 30897 94.6 %-
原子変位パラメータBiso mean: 37.598 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-3.6816 Å20 Å21.0834 Å2
2---2.6026 Å20 Å2
3----1.079 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.23 Å
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 1.86→28.42 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2764 0 68 231 3063
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.0135713HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg1.0810333HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1256SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes907HARMONIC16
X-RAY DIFFRACTIONt_it5707HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion6.09
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion15.59
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion369SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact6447SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 1.86→1.92 Å / Total num. of bins used: 15
Rfactor反射数%反射
Rfree0.3092 112 5.4 %
Rwork0.2315 1963 -
all0.2357 2075 -
obs--65.09 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: -1.4037 Å / Origin y: 3.5004 Å / Origin z: 37.9831 Å
111213212223313233
T-0.0708 Å20.0423 Å2-0.0124 Å2--0.113 Å2-0.0383 Å2---0.1476 Å2
L1.4796 °2-0.964 °20.4921 °2-1.8613 °2-0.4242 °2--0.9646 °2
S-0.2277 Å °-0.1821 Å °0.1151 Å °0.3862 Å °0.2087 Å °-0.1456 Å °-0.1193 Å °-0.0899 Å °0.019 Å °
精密化 TLSグループSelection details: { A|10 - A|357 }

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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