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- PDB-6gdm: Fragment-based discovery of a highly potent, orally bioavailable ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6gdm
タイトルFragment-based discovery of a highly potent, orally bioavailable inhibitor which modulates the phosphorylation and catalytic activity of ERK1/2
要素Mitogen-activated protein kinase 1
キーワードSIGNALING PROTEIN / Erk2 Kinase inhibitor
機能・相同性
機能・相同性情報


phospho-PLA2 pathway / Signaling by MAPK mutants / RAF-independent MAPK1/3 activation / Suppression of apoptosis / Gastrin-CREB signalling pathway via PKC and MAPK / Signaling by Activin / cytosine metabolic process / cardiac neural crest cell development involved in heart development / interleukin-34-mediated signaling pathway / caveolin-mediated endocytosis ...phospho-PLA2 pathway / Signaling by MAPK mutants / RAF-independent MAPK1/3 activation / Suppression of apoptosis / Gastrin-CREB signalling pathway via PKC and MAPK / Signaling by Activin / cytosine metabolic process / cardiac neural crest cell development involved in heart development / interleukin-34-mediated signaling pathway / caveolin-mediated endocytosis / response to epidermal growth factor / Signaling by NODAL / Signaling by MAP2K mutants / RSK activation / ERKs are inactivated / Regulation of the apoptosome activity / Golgi Cisternae Pericentriolar Stack Reorganization / positive regulation of macrophage proliferation / outer ear morphogenesis / : / Signaling by LTK in cancer / regulation of Golgi inheritance / positive regulation of peptidyl-threonine phosphorylation / ERBB signaling pathway / labyrinthine layer blood vessel development / mammary gland epithelial cell proliferation / trachea formation / Negative feedback regulation of MAPK pathway / regulation of early endosome to late endosome transport / IFNG signaling activates MAPKs / regulation of stress-activated MAPK cascade / positive regulation of neuroinflammatory response / Frs2-mediated activation / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / Activation of the AP-1 family of transcription factors / RUNX2 regulates osteoblast differentiation / response to exogenous dsRNA / ERK/MAPK targets / MAPK1 (ERK2) activation / positive regulation of macrophage chemotaxis / regulation of cytoskeleton organization / face development / Bergmann glial cell differentiation / Recycling pathway of L1 / thyroid gland development / lung morphogenesis / positive regulation of telomere maintenance / pseudopodium / Advanced glycosylation endproduct receptor signaling / MAP kinase activity / regulation of ossification / mitogen-activated protein kinase / Regulation of HSF1-mediated heat shock response / negative regulation of cell differentiation / RHO GTPases Activate NADPH Oxidases / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / Signal attenuation / Growth hormone receptor signaling / Schwann cell development / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / stress-activated MAPK cascade / phosphatase binding / ERK1 and ERK2 cascade / NPAS4 regulates expression of target genes / Nuclear events stimulated by ALK signaling in cancer / phosphotyrosine residue binding / myelination / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity / NCAM signaling for neurite out-growth / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / insulin-like growth factor receptor signaling pathway / ESR-mediated signaling / ciliary tip / lipopolysaccharide-mediated signaling pathway / cellular response to amino acid starvation / thymus development / Regulation of PTEN gene transcription / chemokine-mediated signaling pathway / Signal transduction by L1 / B cell receptor signaling pathway / response to nicotine / FCGR3A-mediated phagocytosis / FCERI mediated MAPK activation / Negative regulation of FGFR3 signaling / Negative regulation of FGFR2 signaling / Negative regulation of FGFR4 signaling / Downregulation of SMAD2/3:SMAD4 transcriptional activity / Negative regulation of FGFR1 signaling / SMAD2/SMAD3:SMAD4 heterotrimer regulates transcription / Spry regulation of FGF signaling / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / MAP2K and MAPK activation / positive regulation of cholesterol biosynthetic process / Oncogene Induced Senescence / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / Negative Regulation of CDH1 Gene Transcription / caveola / cellular response to tumor necrosis factor / epidermal growth factor receptor signaling pathway
類似検索 - 分子機能
Mitogen-activated protein (MAP) kinase, ERK1/2 / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / : / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. ...Mitogen-activated protein (MAP) kinase, ERK1/2 / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / : / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-F3Z / Mitogen-activated protein kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / フーリエ合成 / 解像度: 1.91 Å
データ登録者O'Reilly, M.
引用ジャーナル: J. Med. Chem. / 年: 2018
タイトル: Fragment-Based Discovery of a Potent, Orally Bioavailable Inhibitor That Modulates the Phosphorylation and Catalytic Activity of ERK1/2.
著者: Heightman, T.D. / Berdini, V. / Braithwaite, H. / Buck, I.M. / Cassidy, M. / Castro, J. / Courtin, A. / Day, J.E.H. / East, C. / Fazal, L. / Graham, B. / Griffiths-Jones, C.M. / Lyons, J.F. / ...著者: Heightman, T.D. / Berdini, V. / Braithwaite, H. / Buck, I.M. / Cassidy, M. / Castro, J. / Courtin, A. / Day, J.E.H. / East, C. / Fazal, L. / Graham, B. / Griffiths-Jones, C.M. / Lyons, J.F. / Martins, V. / Muench, S. / Munck, J.M. / Norton, D. / O'Reilly, M. / Palmer, N. / Pathuri, P. / Reader, M. / Rees, D.C. / Rich, S.J. / Richardson, C. / Saini, H. / Thompson, N.T. / Wallis, N.G. / Walton, H. / Wilsher, N.E. / Woolford, A.J. / Cooke, M. / Cousin, D. / Onions, S. / Shannon, J. / Watts, J. / Murray, C.W.
履歴
登録2018年4月24日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02018年5月30日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12018年6月13日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / Item: _citation.title
改定 1.22018年6月27日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last
改定 1.32024年11月13日Group: Data collection / Database references / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mitogen-activated protein kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)43,6385
ポリマ－42,7801
非ポリマー8584
水7,098394
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: mass spectrometry, non-phosphorylated kinase
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area560 Å2
ΔGint-31 kcal/mol
Surface area16810 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)48.722, 70.690, 60.615
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 109.45, 90.00
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質 Mitogen-activated protein kinase 1 / MAPK 1 / ERT1 / Extracellular signal-regulated kinase 2 / ERK-2 / MAP kinase isoform p42 / p42-MAPK ...MAPK 1 / ERT1 / Extracellular signal-regulated kinase 2 / ERK-2 / MAP kinase isoform p42 / p42-MAPK / Mitogen-activated protein kinase 2 / MAPK 2


分子量: 42780.277 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MAPK1, ERK2, PRKM1, PRKM2 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: P28482, mitogen-activated protein kinase
#2: 化合物 ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#3: 化合物 ChemComp-DMS / DIMETHYL SULFOXIDE / 2-チアプロパン2-オキシド


分子量: 78.133 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6OS / コメント: DMSO, 沈殿剤*YM
#4: 化合物 ChemComp-F3Z / (3~{R})-1-[2-oxidanylidene-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-~{N}-(3-pyridin-4-yl-1~{H}-indazol-5-yl)pyrrolidine-3-carboxamide / SCH-772984


分子量: 587.674 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C33H33N9O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 394 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.3 Å3/Da / 溶媒含有率: 46.54 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 7.2
詳細: 35.0%w/v MPEG 2000, 0.2M (NH4)2SO4, 0.1M HEPES/NaOHpH=7.2, 0.02M Mercaptoethanol

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: 回転陽極 / タイプ: RIGAKU FR-X / 波長: 1.54178 Å
検出器タイプ: RIGAKU SATURN 944+ / 検出器: CCD / 日付: 2013年4月10日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.54178 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.91→57.156 Å / Num. obs: 30330 / % possible obs: 97.7 % / 冗長度: 2.7 % / Rrim(I) all: 0.051 / Net I/σ(I): 14
反射 シェル解像度: 1.91→1.97 Å / Mean I/σ(I) obs: 1.9 / Num. unique obs: 689 / Rrim(I) all: 0.483 / % possible all: 83.6

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0222精密化
XDSデータ削減
SCALAデータスケーリング
REFMAC位相決定
精密化構造決定の手法: フーリエ合成 / 解像度: 1.91→27.47 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.958 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.918 / SU B: 8.033 / SU ML: 0.125 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.168 / ESU R Free: 0.163 / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.24265 1527 5.2 %RANDOM
Rwork0.18204 ---
obs0.18515 28055 97.53 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å
原子変位パラメータBiso mean: 33.486 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.93 Å2-0 Å20.02 Å2
2--0.84 Å2-0 Å2
3---0.07 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 1.91→27.47 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2826 0 58 394 3278
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.010.0152975
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.0172693
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.4271.7684032
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.4821.7286323
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.5515349
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg37.08221.125144
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg14.63716.461503
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg19.1511519
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0740.2379
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0030.0213258
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other00.02542
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it2.0694.0731384
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other2.0574.0721384
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it2.7074.8111591
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other2.7064.8131592
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined5.58523.0233386
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other5.54222.573339
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 1.907→1.956 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.331 83 -
Rwork0.304 1722 -
obs--80.62 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: -1.1017 Å / Origin y: 3.5031 Å / Origin z: 38.4725 Å
111213212223313233
T0.0583 Å20.0069 Å20.0063 Å2-0.044 Å2-0.0249 Å2--0.0184 Å2
L2.0737 °2-0.5836 °20.741 °2-1.0172 °2-0.46 °2--1.8234 °2
S-0.0761 Å °-0.2647 Å °0.1751 Å °0.2261 Å °0.0677 Å °-0.009 Å °-0.1839 Å °-0.0947 Å °0.0084 Å °

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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