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- PDB-6d8e: Discovery of a Highly Potent and Broadly Effective EGFR and HER2 ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6d8e
タイトルDiscovery of a Highly Potent and Broadly Effective EGFR and HER2 Exon 20 Insertion Mutant Inhibitor
要素Epidermal growth factor receptor
キーワードTransferase/Transferase Inhibitor / EGFR / Inhibitor / SIGNALING PROTEIN / Transferase-Transferase Inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


multivesicular body, internal vesicle lumen / negative regulation of cardiocyte differentiation / Shc-EGFR complex / morphogenesis of an epithelial fold / positive regulation of protein kinase C signaling / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / epidermal growth factor receptor activity / EGFR interacts with phospholipase C-gamma / digestive tract morphogenesis / epidermal growth factor binding ...multivesicular body, internal vesicle lumen / negative regulation of cardiocyte differentiation / Shc-EGFR complex / morphogenesis of an epithelial fold / positive regulation of protein kinase C signaling / Inhibition of Signaling by Overexpressed EGFR / epidermal growth factor receptor activity / EGFR interacts with phospholipase C-gamma / digestive tract morphogenesis / epidermal growth factor binding / response to UV-A / regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation / ubiquitin-dependent endocytosis / PLCG1 events in ERBB2 signaling / cerebral cortex cell migration / ERBB2-EGFR signaling pathway / PTK6 promotes HIF1A stabilization / eyelid development in camera-type eye / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / Signaling by EGFR / hair follicle development / intracellular vesicle / ERBB2 Regulates Cell Motility / Developmental Lineage of Mammary Gland Myoepithelial Cells / embryonic placenta development / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / protein insertion into membrane / protein tyrosine kinase activator activity / Signaling by ERBB4 / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / PI3K events in ERBB2 signaling / positive regulation of phosphorylation / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / MAP kinase kinase kinase activity / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / epithelial cell proliferation / GAB1 signalosome / xenobiotic transport / salivary gland morphogenesis / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / positive regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / Signaling by ERBB2 / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / ossification / positive regulation of epithelial cell proliferation / GRB2 events in ERBB2 signaling / SHC1 events in ERBB2 signaling / cellular response to epidermal growth factor stimulus / basal plasma membrane / positive regulation of DNA replication / positive regulation of DNA repair / cellular response to amino acid stimulus / Signal transduction by L1 / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / sperm end piece / positive regulation of protein localization to plasma membrane / cellular response to estradiol stimulus / sperm principal piece / NOTCH3 Activation and Transmission of Signal to the Nucleus / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / negative regulation of protein catabolic process / cell-cell adhesion / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / EGFR downregulation / Constitutive Signaling by EGFRvIII / receptor protein-tyrosine kinase / Signaling by ERBB2 ECD mutants / cell morphogenesis / Signaling by ERBB2 KD Mutants / positive regulation of protein phosphorylation / positive regulation of miRNA transcription / positive regulation of fibroblast proliferation / epidermal growth factor receptor signaling pathway / cell junction / ruffle membrane / kinase binding / Downregulation of ERBB2 signaling / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / neuron differentiation / HCMV Early Events / positive regulation of canonical Wnt signaling pathway / gene expression / actin filament binding / transmembrane signaling receptor activity / PIP3 activates AKT signaling / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / sperm midpiece / Constitutive Signaling by Ligand-Responsive EGFR Cancer Variants / Clathrin-mediated endocytosis / ATPase binding / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / virus receptor activity / positive regulation of cell growth / RAF/MAP kinase cascade / nuclear membrane / protein tyrosine kinase activity
類似検索 - 分子機能
: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain ...: / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / : / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-FZP / Epidermal growth factor receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.537 Å
データ登録者Park, E. / Eck, M.J.
資金援助 米国, 2件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)CA116020 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)CA221830 米国
引用ジャーナル: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. / 年: 2018
タイトル: Discovery of a Highly Potent and Broadly Effective Epidermal Growth Factor Receptor and HER2 Exon 20 Insertion Mutant Inhibitor.
著者: Jang, J. / Son, J. / Park, E. / Kosaka, T. / Saxon, J.A. / De Clercq, D.J.H. / Choi, H.G. / Tanizaki, J. / Eck, M.J. / Janne, P.A. / Gray, N.S.
履歴
登録2018年4月26日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02018年7月18日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12018年8月15日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / Item: _citation.title / _citation_author.name
改定 1.22018年9月12日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last
改定 1.32019年12月4日Group: Author supporting evidence / カテゴリ: pdbx_audit_support / Item: _pdbx_audit_support.funding_organization
改定 1.42023年10月4日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession
改定 1.52024年10月16日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Epidermal growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)37,7942
ポリマ－37,3041
非ポリマー4901
水21612
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)146.572, 146.572, 146.572
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number197
Space group name H-MI23

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要素

#1: タンパク質 Epidermal growth factor receptor / Proto-oncogene c-ErbB-1 / Receptor tyrosine-protein kinase erbB-1


分子量: 37304.129 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EGFR, ERBB, ERBB1, HER1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P00533, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-FZP / (4-fluorophenyl)methyl {2-[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl}[3-(propanoylamino)phenyl]carbamate


分子量: 489.502 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H24FN7O3
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 12 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.5 Å3/Da / 溶媒含有率: 64.86 %
結晶化温度: 298 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / 詳細: 0.1 M MES(pH 6.5), 1.0 M sodium citrate

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 24-ID-E / 波長: 0.987 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315 / 検出器: CCD / 日付: 2016年8月19日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.987 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.537→103.64 Å / Num. obs: 17449 / % possible obs: 99.7 % / 冗長度: 4.8 % / Net I/σ(I): 14.2
反射 シェル解像度: 2.537→2.65 Å / 冗長度: 4.7 % / Num. unique obs: 2093 / % possible all: 98.5

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX(1.13_2998: ???)精密化
XDSデータ削減
XDSデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 4ZAU

4zau


解像度: 2.537→59.838 Å / SU ML: 0.41 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.34 / 位相誤差: 28.11
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2426 1740 10.04 %
Rwork0.2087 --
obs0.2122 17337 99.02 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.537→59.838 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2400 0 0 12 2412
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.0092452
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.0383326
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d11.9531466
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.055378
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.007417
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.5369-2.61160.36011360.32821191X-RAY DIFFRACTION91
2.6116-2.69590.33551450.30681271X-RAY DIFFRACTION99
2.6959-2.79220.35391450.30491286X-RAY DIFFRACTION100
2.7922-2.9040.38471450.29751303X-RAY DIFFRACTION100
2.904-3.03620.33161420.2541294X-RAY DIFFRACTION100
3.0362-3.19620.30561450.26071316X-RAY DIFFRACTION100
3.1962-3.39650.29111430.23181292X-RAY DIFFRACTION100
3.3965-3.65870.2881410.22041321X-RAY DIFFRACTION100
3.6587-4.02680.2381470.18171310X-RAY DIFFRACTION100
4.0268-4.60930.21541490.17051316X-RAY DIFFRACTION100
4.6093-5.80650.19621430.18781335X-RAY DIFFRACTION100
5.8065-59.85440.18431590.18141362X-RAY DIFFRACTION99

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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