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万見
- PDB-6c4d: Structure based design of RIP1 kinase inhibitors -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6c4d
タイトルStructure based design of RIP1 kinase inhibitors
要素Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1
キーワードTransferase/Transferase Inhibitor / HUMAN RIPK1 KINASE / CELL CYCLE / Transferase-Transferase Inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of ATP:ADP antiporter activity / ripoptosome assembly / positive regulation of interleukin-6-mediated signaling pathway / positive regulation of miRNA processing / ripoptosome assembly involved in necroptotic process / death domain binding / ripoptosome / Defective RIPK1-mediated regulated necrosis / TRIF-mediated programmed cell death / TLR3-mediated TICAM1-dependent programmed cell death ...regulation of ATP:ADP antiporter activity / ripoptosome assembly / positive regulation of interleukin-6-mediated signaling pathway / positive regulation of miRNA processing / ripoptosome assembly involved in necroptotic process / death domain binding / ripoptosome / Defective RIPK1-mediated regulated necrosis / TRIF-mediated programmed cell death / TLR3-mediated TICAM1-dependent programmed cell death / Microbial modulation of RIPK1-mediated regulated necrosis / Regulation by c-FLIP / CASP8 activity is inhibited / Dimerization of procaspase-8 / programmed necrotic cell death / TNF signaling / Caspase activation via Death Receptors in the presence of ligand / T cell apoptotic process / SARS-CoV-1-mediated effects on programmed cell death / positive regulation of macrophage differentiation / necroptotic signaling pathway / JUN kinase kinase kinase activity / peptidyl-serine autophosphorylation / NF-kB activation through FADD/RIP-1 pathway mediated by caspase-8 and -10 / positive regulation of necroptotic process / RIP-mediated NFkB activation via ZBP1 / death-inducing signaling complex / negative regulation of necroptotic process / positive regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / death receptor binding / positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway / positive regulation of programmed cell death / positive regulation of programmed necrotic cell death / TRP channels / TNFR1-induced proapoptotic signaling / RIPK1-mediated regulated necrosis / positive regulation of execution phase of apoptosis / necroptotic process / negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / response to tumor necrosis factor / signaling adaptor activity / extrinsic apoptotic signaling pathway / negative regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / TICAM1, RIP1-mediated IKK complex recruitment / IKK complex recruitment mediated by RIP1 / TNFR1-induced NF-kappa-B signaling pathway / positive regulation of interleukin-8 production / negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway / Regulation of TNFR1 signaling / positive regulation of JNK cascade / protein catabolic process / positive regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / Regulation of necroptotic cell death / cellular response to growth factor stimulus / cellular response to hydrogen peroxide / positive regulation of inflammatory response / positive regulation of reactive oxygen species metabolic process / positive regulation of neuron apoptotic process / positive regulation of tumor necrosis factor production / Ovarian tumor domain proteases / cellular response to tumor necrosis factor / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / Potential therapeutics for SARS / protein autophosphorylation / response to oxidative stress / receptor complex / amyloid fibril formation / endosome membrane / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / Ub-specific processing proteases / intracellular signal transduction / positive regulation of protein phosphorylation / inflammatory response / positive regulation of apoptotic process / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / ubiquitin protein ligase binding / positive regulation of gene expression / negative regulation of apoptotic process / protein-containing complex binding / apoptotic process / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / protein homodimerization activity / protein-containing complex / mitochondrion / ATP binding / identical protein binding / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
RIP1, Death domain / Death domain profile. / DEATH domain, found in proteins involved in cell death (apoptosis). / Death domain / : / Death domain / Death-like domain superfamily / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine/threonine-protein kinase, active site ...RIP1, Death domain / Death domain profile. / DEATH domain, found in proteins involved in cell death (apoptosis). / Death domain / : / Death domain / Death-like domain superfamily / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-EJP / Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 解像度: 2.52 Å
データ登録者Saikatendu, K.S. / Yoshikawa, M.
引用ジャーナル: J. Med. Chem. / 年: 2018
タイトル: Discovery of 7-Oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6 H-pyrazolo[3,4- c]pyridine Derivatives as Potent, Orally Available, and Brain-Penetrating Receptor Interacting Protein 1 (RIP1) Kinase Inhibitors: ...タイトル: Discovery of 7-Oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6 H-pyrazolo[3,4- c]pyridine Derivatives as Potent, Orally Available, and Brain-Penetrating Receptor Interacting Protein 1 (RIP1) Kinase Inhibitors: Analysis of Structure-Kinetic Relationships.
著者: Yoshikawa, M. / Saitoh, M. / Katoh, T. / Seki, T. / Bigi, S.V. / Shimizu, Y. / Ishii, T. / Okai, T. / Kuno, M. / Hattori, H. / Watanabe, E. / Saikatendu, K.S. / Zou, H. / Nakakariya, M. / ...著者: Yoshikawa, M. / Saitoh, M. / Katoh, T. / Seki, T. / Bigi, S.V. / Shimizu, Y. / Ishii, T. / Okai, T. / Kuno, M. / Hattori, H. / Watanabe, E. / Saikatendu, K.S. / Zou, H. / Nakakariya, M. / Tatamiya, T. / Nakada, Y. / Yogo, T.
履歴
登録2018年1月11日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02018年3月21日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12018年4月4日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last
改定 1.22024年3月13日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1
B: Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1
C: Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1
D: Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)136,2318
ポリマ－134,3834
非ポリマー1,8484
水82946
1
A: Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,0582
ポリマ－33,5961
非ポリマー4621
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,0582
ポリマ－33,5961
非ポリマー4621
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
3
C: Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,0582
ポリマ－33,5961
非ポリマー4621
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
4
D: Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,0582
ポリマ－33,5961
非ポリマー4621
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)45.768, 138.133, 95.933
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 96.08, 90.00
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質
Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 / Cell death protein RIP / Receptor-interacting protein 1 / RIP-1 / Serine/threonine-protein kinase RIP


分子量: 33595.762 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: RIPK1, RIP, RIP1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q13546, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: 化合物
ChemComp-EJP / (3S)-3-(2-benzyl-3-chloro-7-oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl)-5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine-8-carbonitrile


分子量: 461.900 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C24H20ClN5O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 46 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 2.24 Å3/Da / 溶媒含有率: 45.18 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法 / pH: 7.2
詳細: 0.25 M ammonium iodide, 0.03 M glycyl-glycyl-glycine and polyethylene glycol (PEG) 3350 15-25%

-
データ収集

回折平均測定温度: 85 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.2 / 波長: 0.97 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2016年1月29日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.52→95.39 Å / Num. obs: 37759 / % possible obs: 99 % / 冗長度: 3.6 % / Net I/σ(I): 12.9
反射 シェル解像度: 2.52→2.58 Å

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0049精密化
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
MOLREP位相決定
精密化解像度: 2.52→95.39 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.929 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.882 / SU B: 45.254 / SU ML: 0.419 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R Free: 0.38 / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.29643 1976 5 %RANDOM
Rwork0.23625 ---
obs0.24554 37639 98.95 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å
原子変位パラメータBiso mean: 71.72 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--3.85 Å2-0 Å21.04 Å2
2---0.99 Å2-0 Å2
3---4.52 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 解像度: 2.52→95.39 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数8471 0 132 46 8649
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0050.0198788
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.028586
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg0.9461.99511846
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.964319841
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.43551044
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg35.5524.854377
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg15.993151660
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg14.471536
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0570.21292
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0030.0219745
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.021901
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it3.6176.6314215
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other3.6176.6314214
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it4.8819.9335246
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other4.889.9345247
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it3.2286.7564573
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other3.2286.7564573
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other3.90710.0596601
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined5.11351.3659746
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other5.11151.3659746
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr4.237317374
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free49.268514
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded32.738517221
LS精密化 シェル解像度: 2.52→2.585 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.36 124 -
Rwork0.371 2533 -
obs--91.09 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.1173-0.08440.12490.1314-0.02110.2008-0.01130.00180.00660.02220.0115-0.0128-0.00480.0078-0.00020.0894-0.0002-0.00830.0738-0.00090.00177.7871-0.071.6757
20.0154-0.0338-0.02850.0840.07220.0859-0.0097-0.0014-0.00190.00830.00130.01320.00920.00020.00840.08720.0004-0.00590.0679-0.0010.030729.050632.6539-7.8517
30.0563-0.0070.02510.0892-0.06530.19410.00030.0060.0001-0.00160.00260.0063-0.00840.0052-0.00290.0910.0022-0.00560.0674-0.00370.0164-6.95337.319147.4547
40.1447-0.015-0.15410.1216-0.07180.5398-0.0090.0163-0.0145-0.00580.0161-0.00020.024-0.0502-0.00710.0867-0-0.00280.07230.00590.01863.718840.057841.7476
50.00210.00140.00380.00190.00240.00690.0036-0.0037-0.0007-0.0025-0.0042-0.0050.0062-0.00830.00050.07880.00280.00140.05960.00260.033410.11819.422721.1361
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1A8 - 294
2X-RAY DIFFRACTION2B7 - 294
3X-RAY DIFFRACTION3C10 - 294
4X-RAY DIFFRACTION4D5 - 293
5X-RAY DIFFRACTION5A1201 - 1214
6X-RAY DIFFRACTION5B1201 - 1211
7X-RAY DIFFRACTION5C1201 - 1213
8X-RAY DIFFRACTION5D1201 - 1208

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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