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- PDB-5ke0: Discovery of 1-1H-Pyrazolo 4,3-c pyridine-6-yl urea Inhibitors of... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5ke0
タイトルDiscovery of 1-1H-Pyrazolo 4,3-c pyridine-6-yl urea Inhibitors of Extracellular Signal Regulated Kinase ERK for the Treatment of Cancers
要素Mitogen-activated protein kinase 1
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / TRANSFERASE / SERINE/THREONINE-PROTEIN KINASE / MAP KINASE / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR COMPLEX
機能・相同性
機能・相同性情報


phospho-PLA2 pathway / RAF-independent MAPK1/3 activation / MAPK1 (ERK2) activation / Signaling by NODAL / Frs2-mediated activation / ERK/MAPK targets / ERKs are inactivated / Activation of the AP-1 family of transcription factors / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / IFNG signaling activates MAPKs ...phospho-PLA2 pathway / RAF-independent MAPK1/3 activation / MAPK1 (ERK2) activation / Signaling by NODAL / Frs2-mediated activation / ERK/MAPK targets / ERKs are inactivated / Activation of the AP-1 family of transcription factors / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / IFNG signaling activates MAPKs / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / Negative feedback regulation of MAPK pathway / Gastrin-CREB signalling pathway via PKC and MAPK / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / Golgi Cisternae Pericentriolar Stack Reorganization / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / Growth hormone receptor signaling / Spry regulation of FGF signaling / SMAD2/SMAD3:SMAD4 heterotrimer regulates transcription / Oxidative Stress Induced Senescence / Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) / Oncogene Induced Senescence / Signaling by Activin / Downregulation of SMAD2/3:SMAD4 transcriptional activity / Signal attenuation / NCAM signaling for neurite out-growth / Negative regulation of FGFR1 signaling / Negative regulation of FGFR3 signaling / Negative regulation of FGFR4 signaling / Regulation of the apoptosome activity / Signal transduction by L1 / Negative regulation of FGFR2 signaling / RHO GTPases Activate NADPH Oxidases / Negative regulation of MAPK pathway / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / Interferon gamma signaling / FCERI mediated MAPK activation / Regulation of HSF1-mediated heat shock response / MAP2K and MAPK activation / diadenosine tetraphosphate biosynthetic process / Recycling pathway of L1 / neural crest cell development / cardiac neural crest cell development involved in heart development / caveolin-mediated endocytosis / cytosine metabolic process / response to epidermal growth factor / mitogen-activated protein kinase kinase kinase binding / positive regulation of macrophage proliferation / outer ear morphogenesis / regulation of cellular pH / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / regulation of Golgi inheritance / RAF/MAP kinase cascade / ERBB signaling pathway / labyrinthine layer blood vessel development / mammary gland epithelial cell proliferation / trachea formation / Neutrophil degranulation / regulation of early endosome to late endosome transport / regulation of stress-activated MAPK cascade / : / positive regulation of macrophage chemotaxis / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / lung morphogenesis / response to exogenous dsRNA / regulation of cytoskeleton organization / face development / progesterone receptor signaling pathway / androgen receptor signaling pathway / pseudopodium / positive regulation of telomere capping / Bergmann glial cell differentiation / thyroid gland development / negative regulation of cell differentiation / decidualization / steroid hormone receptor signaling pathway / MAP kinase activity / regulation of ossification / mitogen-activated protein kinase / phosphatase binding / Schwann cell development / stress-activated MAPK cascade / positive regulation of cardiac muscle cell proliferation / lipopolysaccharide-mediated signaling pathway / sensory perception of pain / positive regulation of telomere maintenance via telomerase / cellular response to cadmium ion / ERK1 and ERK2 cascade / myelination / dendrite cytoplasm / phosphotyrosine residue binding / cellular response to amino acid starvation / RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity / insulin-like growth factor receptor signaling pathway / thymus development / positive regulation of peptidyl-threonine phosphorylation / caveola / positive regulation of translation / long-term synaptic potentiation
類似検索 - 分子機能
Mitogen-activated protein (MAP) kinase, ERK1/2 / : / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. ...Mitogen-activated protein (MAP) kinase, ERK1/2 / : / Mitogen-activated protein (MAP) kinase, conserved site / MAP kinase signature. / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-6S9 / Mitogen-activated protein kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種Rattus norvegicus (ドブネズミ)
手法X線回折 / シンクロトロン / 解像度: 1.68 Å
データ登録者Hruza, A. / Lim, J.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2016
タイトル: Discovery of 1-(1H-Pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl)urea Inhibitors of Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK) for the Treatment of Cancers.
著者: Lim, J. / Kelley, E.H. / Methot, J.L. / Zhou, H. / Petrocchi, A. / Chen, H. / Hill, S.E. / Hinton, M.C. / Hruza, A. / Jung, J.O. / Maclean, J.K. / Mansueto, M. / Naumov, G.N. / Philippar, U. ...著者: Lim, J. / Kelley, E.H. / Methot, J.L. / Zhou, H. / Petrocchi, A. / Chen, H. / Hill, S.E. / Hinton, M.C. / Hruza, A. / Jung, J.O. / Maclean, J.K. / Mansueto, M. / Naumov, G.N. / Philippar, U. / Raut, S. / Spacciapoli, P. / Sun, D. / Siliphaivanh, P.
履歴
登録2016年6月9日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02016年7月6日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12016年7月27日Group: Database references
改定 1.22017年11月22日Group: Database references / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: citation / pdbx_struct_oper_list / software
Item: _citation.journal_id_CSD / _pdbx_struct_oper_list.symmetry_operation
改定 1.32024年3月6日Group: Data collection / Database references
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / diffrn_radiation_wavelength
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mitogen-activated protein kinase 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)43,2007
ポリマ－42,3621
非ポリマー8396
水4,846269
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area940 Å2
ΔGint-68 kcal/mol
Surface area16000 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)71.105, 91.334, 62.917
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number18
Space group name H-MP21212

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要素

#1: タンパク質 Mitogen-activated protein kinase 1 / MAPK 1 / ERT1 / Extracellular signal-regulated kinase 2 / ERK-2 / MAP kinase isoform p42 / p42-MAPK ...MAPK 1 / ERT1 / Extracellular signal-regulated kinase 2 / ERK-2 / MAP kinase isoform p42 / p42-MAPK / Mitogen-activated protein kinase 2 / MAPK 2


分子量: 42361.703 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Rattus norvegicus (ドブネズミ) / 遺伝子: Mapk1, Erk2, Mapk, Prkm1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21(DE3) / 参照: UniProt: P63086, mitogen-activated protein kinase
#2: 化合物 ChemComp-6S9 / 1-[3-(2-methylpyridin-4-yl)-1~{H}-pyrazolo[4,3-c]pyridin-6-yl]-3-(phenylmethyl)urea / 1-[3-(2-メチル-4-ピリジル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-6-イル]-3-ベンジル尿素


分子量: 358.397 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H18N6O
#3: 化合物
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 269 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.59 Å3/Da / 溶媒含有率: 52.43 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.4
詳細: 0.1M MES, PH 6.4, 2.0M AMMONIUM SULFATE, 5% PEG 400, 0.5% DMSO, 1% GLYEROL, 0.0005M OLOMOUCINE. 10 DAY SOAK WITH NEW COMPOUND AT 500 MICROMOLAR CONCENTRATION

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 17-ID / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2011年7月22日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.68→62.92 Å / Num. obs: 47325 / % possible obs: 99.8 % / 冗長度: 6.3 % / Biso Wilson estimate: 24.37 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.067 / Rsym value: 0.067 / Net I/σ(I): 16.7
反射 シェル解像度: 1.681→1.686 Å / 冗長度: 6.7 % / Rmerge(I) obs: 0.635 / Mean I/σ(I) obs: 2.6 / % possible all: 100

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
XDS(VERSION December 6 2010)データ削減
SCALAデータスケーリング
MOLREP位相決定
BUSTER2.11.6精密化
精密化解像度: 1.68→16.93 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.9552 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.9507 / SU R Cruickshank DPI: 0.103 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.088 / SU Rfree Blow DPI: 0.084 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.082
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.1905 2367 5.01 %RANDOM
Rwork0.1678 ---
obs0.1689 47210 99.64 %-
原子変位パラメータBiso mean: 29.68 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--2.7057 Å20 Å20 Å2
2--0.35 Å20 Å2
3---2.3557 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.188 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.68→16.93 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2799 0 52 269 3120
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.015744HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg1.0110382HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1267SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes74HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes864HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it5744HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.66
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion14.21
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion370SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact6479SEMIHARMONIC4
LS精密化 シェル解像度: 1.68→1.72 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2049 166 4.85 %
Rwork0.1867 3258 -
all0.1876 3424 -
obs--98.66 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 53.1969 Å / Origin y: 19.5008 Å / Origin z: 19.38 Å
111213212223313233
T-0.0231 Å20.0015 Å2-0.003 Å2--0.0631 Å20.0029 Å2---0.0789 Å2
L0.8927 °2-0.3153 °2-0.5239 °2-0.6669 °20.0418 °2--1.0382 °2
S0.0221 Å °0.0827 Å °-0.0667 Å °-0.0378 Å °-0.046 Å °0.0735 Å °-0.0195 Å °-0.0364 Å °0.0239 Å °
精密化 TLSグループSelection details: { A|* }

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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