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- PDB-5g5w: Structure guided design and discovery of Indazole ethers as highl... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5g5w
タイトルStructure guided design and discovery of Indazole ethers as highly potent, non-steroidal Glucocorticoid receptor modulators
要素
  • GLUCOCORTICOID RECEPTOR
  • NUCLEAR RECEPTOR COACTIVATOR 2
キーワードHORMONE / GLUCOCORTICOID RECEPTOR / NUCLEAR HORMONE RECEPTOR / STEROID RECEPTOR / SIGNALING PROTEIN / LIGAND COMPLEX / PEPTIDE COMPLEX
機能・相同性
機能・相同性情報


Regulation of NPAS4 gene transcription / regulation of glucocorticoid biosynthetic process / nuclear glucocorticoid receptor activity / steroid hormone binding / PTK6 Expression / neuroinflammatory response / glucocorticoid metabolic process / microglia differentiation / mammary gland duct morphogenesis / maternal behavior ...Regulation of NPAS4 gene transcription / regulation of glucocorticoid biosynthetic process / nuclear glucocorticoid receptor activity / steroid hormone binding / PTK6 Expression / neuroinflammatory response / glucocorticoid metabolic process / microglia differentiation / mammary gland duct morphogenesis / maternal behavior / astrocyte differentiation / cellular response to glucocorticoid stimulus / motor behavior / adrenal gland development / cellular response to steroid hormone stimulus / RNA polymerase II intronic transcription regulatory region sequence-specific DNA binding / regulation of gluconeogenesis / locomotor rhythm / aryl hydrocarbon receptor binding / regulation of lipid metabolic process / cellular response to Thyroglobulin triiodothyronine / regulation of glucose metabolic process / Synthesis of bile acids and bile salts / positive regulation of adipose tissue development / peroxisome proliferator activated receptor signaling pathway / Endogenous sterols / estrogen response element binding / Synthesis of bile acids and bile salts via 27-hydroxycholesterol / FOXO-mediated transcription of oxidative stress, metabolic and neuronal genes / Synthesis of bile acids and bile salts via 7alpha-hydroxycholesterol / cellular response to dexamethasone stimulus / regulation of cellular response to insulin stimulus / nuclear receptor-mediated steroid hormone signaling pathway / core promoter sequence-specific DNA binding / Recycling of bile acids and salts / cellular response to hormone stimulus / cellular response to transforming growth factor beta stimulus / HSP90 chaperone cycle for steroid hormone receptors (SHR) in the presence of ligand / RORA activates gene expression / steroid binding / TBP-class protein binding / Regulation of lipid metabolism by PPARalpha / BMAL1:CLOCK,NPAS2 activates circadian gene expression / SUMOylation of transcription cofactors / Activation of gene expression by SREBF (SREBP) / positive regulation of miRNA transcription / nuclear receptor coactivator activity / SUMOylation of intracellular receptors / synaptic transmission, glutamatergic / mRNA transcription by RNA polymerase II / response to progesterone / chromosome segregation / nuclear receptor binding / RNA polymerase II transcription regulatory region sequence-specific DNA binding / PPARA activates gene expression / DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific / circadian regulation of gene expression / Heme signaling / Activated PKN1 stimulates transcription of AR (androgen receptor) regulated genes KLK2 and KLK3 / Hsp90 protein binding / Nuclear Receptor transcription pathway / Transcriptional activation of mitochondrial biogenesis / Transcriptional regulation of white adipocyte differentiation / Cytoprotection by HMOX1 / RNA polymerase II transcription regulator complex / nuclear receptor activity / spindle / Regulation of RUNX2 expression and activity / positive regulation of neuron apoptotic process / sequence-specific double-stranded DNA binding / Circadian Clock / chromatin organization / HATs acetylate histones / gene expression / DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific / Potential therapeutics for SARS / transcription regulator complex / Estrogen-dependent gene expression / transcription coactivator activity / DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific / protein dimerization activity / nuclear body / nuclear speck / mitochondrial matrix / RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding / protein domain specific binding / DNA-binding transcription factor activity / cell division / negative regulation of DNA-templated transcription / chromatin binding / centrosome / synapse / regulation of transcription by RNA polymerase II / chromatin / regulation of DNA-templated transcription / protein kinase binding / apoptotic process / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / signal transduction / positive regulation of transcription by RNA polymerase II
類似検索 - 分子機能
Glucocorticoid receptor / Glucocorticoid receptor / Nuclear receptor coactivator 2 / Nuclear receptor coactivator 2/3, DUF4927 / Domain of unknown function (DUF4927) / Nuclear receptor coactivator, DUF1518 / Nuclear receptor coactivator, Ncoa-type, interlocking / Nuclear receptor coactivator, Ncoa-type, interlocking domain superfamily / Nuclear receptor coactivator, DUF1518 / Nuclear receptor coactivator ...Glucocorticoid receptor / Glucocorticoid receptor / Nuclear receptor coactivator 2 / Nuclear receptor coactivator 2/3, DUF4927 / Domain of unknown function (DUF4927) / Nuclear receptor coactivator, DUF1518 / Nuclear receptor coactivator, Ncoa-type, interlocking / Nuclear receptor coactivator, Ncoa-type, interlocking domain superfamily / Nuclear receptor coactivator, DUF1518 / Nuclear receptor coactivator / DUF1518 / Nuclear receptor coactivator, receptor-binding domain / Nuclear receptor coactivator / Steroid receptor coactivator / Unstructured region on nuclear receptor coactivator protein / PAS domain / : / Nuclear receptor coactivator, interlocking / Helix-loop-helix DNA-binding domain superfamily / helix loop helix domain / Myc-type, basic helix-loop-helix (bHLH) domain / Myc-type, basic helix-loop-helix (bHLH) domain profile. / PAS fold / PAS fold / PAS domain / PAS repeat profile. / PAS domain / Retinoid X Receptor / Retinoid X Receptor / PAS domain superfamily / Nuclear hormone receptor / Nuclear hormones receptors DNA-binding region signature. / Zinc finger, nuclear hormone receptor-type / Zinc finger, C4 type (two domains) / Nuclear hormone receptors DNA-binding domain profile. / c4 zinc finger in nuclear hormone receptors / Nuclear hormone receptor, ligand-binding domain / Nuclear hormone receptor-like domain superfamily / Nuclear receptor (NR) ligand-binding (LBD) domain profile. / Ligand binding domain of hormone receptors / Zinc finger, NHR/GATA-type / Ligand-binding domain of nuclear hormone receptor / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-R8C / Glucocorticoid receptor / Nuclear receptor coactivator 2
類似検索 - 構成要素
生物種HOMO SAPIENS (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.2 Å
データ登録者Hemmerling, M. / Edman, K. / Lepisto, M. / Eriksson, A. / Ivanova, S. / Dahmen, J. / Rehwinkel, H. / Berger, M. / Hendrickx, R. / Dearman, M. ...Hemmerling, M. / Edman, K. / Lepisto, M. / Eriksson, A. / Ivanova, S. / Dahmen, J. / Rehwinkel, H. / Berger, M. / Hendrickx, R. / Dearman, M. / Jellesmark-Jensen, T. / Wissler, L. / Hansson, T.
引用ジャーナル: Bioorg.Med.Chem.Lett. / 年: 2017
タイトル: Discovery of Indazole Ethers as Novel, Potent, Non-Steroidal Glucocorticoid Receptor Modulators.
著者: Hemmerling, M. / Edman, K. / Lepisto, M. / Eriksson, A. / Ivanova, S. / Dahmen, J. / Rehwinkel, H. / Berger, M. / Hendrickx, R. / Dearman, M. / Jensen, T.J. / Wissler, L. / Hansson, T.
履歴
登録2016年6月8日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02017年2月15日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12019年4月3日Group: Data collection / Other / Source and taxonomy
カテゴリ: entity_src_gen / pdbx_database_proc / pdbx_database_status
Item: _entity_src_gen.pdbx_host_org_cell_line / _pdbx_database_status.recvd_author_approval
改定 1.22024年1月10日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Other / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_database_status / pdbx_initial_refinement_model / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_database_status.status_code_sf / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: GLUCOCORTICOID RECEPTOR
B: NUCLEAR RECEPTOR COACTIVATOR 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,4164
ポリマ－33,8962
非ポリマー5192
水2,414134
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area2460 Å2
ΔGint-0.8 kcal/mol
Surface area12460 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)83.880, 83.880, 105.700
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 120.00
Int Tables number154
Space group name H-MP3221

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要素

#1: タンパク質 GLUCOCORTICOID RECEPTOR / GR / NUCLEAR RECEPTOR SUBFAMILY 3 GROUP C MEMBER 1


分子量: 32187.139 Da / 分子数: 1 / 断片: LIGAND BINDING DOMAIN, UNP RESIDUES 500-777 / 変異: YES / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) HOMO SAPIENS (ヒト) / プラスミド: PFASTBAC1 / 細胞株 (発現宿主): High Five / 発現宿主: TRICHOPLUSIA NI (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: P04150
#2: タンパク質・ペプチド NUCLEAR RECEPTOR COACTIVATOR 2 / NCOA-2 / CLASS E BASIC HELIX-LOOP-HELIX PROTEIN 75 / BHLHE75 / TRANSCRIPTIONAL INTERMEDIARY FACTOR ...NCOA-2 / CLASS E BASIC HELIX-LOOP-HELIX PROTEIN 75 / BHLHE75 / TRANSCRIPTIONAL INTERMEDIARY FACTOR 2 / HTIF2 / NCOA2


分子量: 1708.931 Da / 分子数: 1 / 断片: RESIDUES 740-753 / 由来タイプ: 合成 / 由来: (合成) HOMO SAPIENS (ヒト) / 参照: UniProt: Q15596
#3: 化合物 ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル


分子量: 62.068 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#4: 化合物 ChemComp-R8C / 2,2,2-trifluoro-N-[(1R,2S)-1-{[1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl]oxy}-1-phenylpropan-2-yl]acetamide


分子量: 457.420 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C24H19F4N3O2
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 134 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.29 Å3/Da / 溶媒含有率: 62.6 % / 解説: NONE
結晶化pH: 7.5
詳細: 12% PEG8000, 20% ETHYLENE GLYCOL AND 0.1 M HEPES PH 7.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ESRF / ビームライン: ID14-1 / 波長: 0.93
検出器タイプ: DECTRIS PIXEL / 検出器: PIXEL / 日付: 2007年5月21日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.93 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.2→42.72 Å / Num. obs: 22357 / % possible obs: 99.9 % / Observed criterion σ(I): 2 / 冗長度: 5.3 % / Biso Wilson estimate: 37.56 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.07 / Net I/σ(I): 15.9
反射 シェル解像度: 2.2→2.26 Å / 冗長度: 4.6 % / Rmerge(I) obs: 0.49 / Mean I/σ(I) obs: 3.4 / % possible all: 99.9

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
BUSTER2.11.6精密化
MOSFLMデータ削減
SCALAデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB ENTRY 4CSJ

4csj


解像度: 2.2→42.74 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.949 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.929 / Rfactor Rfree error: 0 / SU R Cruickshank DPI: 0.165 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.171 / SU Rfree Blow DPI: 0.15 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.148
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.21 1141 5.12 %RANDOM
Rwork0.179 ---
obs0.181 22306 99.9 %-
原子変位パラメータBiso mean: 45.04 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--2.399 Å20 Å20 Å2
2---2.399 Å20 Å2
3---4.7981 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.25 Å
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.2→42.74 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2127 0 37 134 2298
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数Restraint functionWeight
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d0.012222HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg0.943004HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d793SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_incorr_chiral_ct
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes58HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes309HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it2222HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion2.52
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion16.29
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion280SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact2750SEMIHARMONIC4
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
11.4757-0.05960.68862.1594-0.56743.18730.02590.02930.0088-0.0154-0.1847-0.28490.22810.50770.1588-0.18550.04380.0355-0.01510.0488-0.17286.9164-35.248-3.1014
23.9183-1.55920.18363.27971.91860.228-0.0477-0.00370.10050.09310.03040.0057-0.1026-0.0580.0173-0.07430.02990.05130.0485-0.0152-0.01-8.2161-22.41871.6182

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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