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- PDB-5eh0: Rapid Discovery of Pyrido[3,4-d]pyrimidine Inhibitors of Monopola... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 5eh0
タイトルRapid Discovery of Pyrido[3,4-d]pyrimidine Inhibitors of Monopolar Spindle kinase 1 (MPS1) Using a Structure-Based Hydridization Approach
要素Dual specificity protein kinase TTK
キーワードTRANSFERASE / Spindle Assembly Checkpoint (SAC) / Oncology target Pyrido[3 / 4-d]pyrimidine based inhibitors Selective against MPS1
機能・相同性
機能・相同性情報


protein localization to meiotic spindle midzone / meiotic spindle assembly checkpoint signaling / repair of mitotic kinetochore microtubule attachment defect / kinetochore binding / female meiosis chromosome segregation / protein localization to kinetochore / dual-specificity kinase / spindle organization / mitotic spindle assembly checkpoint signaling / protein serine/threonine/tyrosine kinase activity ...protein localization to meiotic spindle midzone / meiotic spindle assembly checkpoint signaling / repair of mitotic kinetochore microtubule attachment defect / kinetochore binding / female meiosis chromosome segregation / protein localization to kinetochore / dual-specificity kinase / spindle organization / mitotic spindle assembly checkpoint signaling / protein serine/threonine/tyrosine kinase activity / mitotic spindle organization / chromosome segregation / kinetochore / spindle / protein tyrosine kinase activity / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / positive regulation of cell population proliferation / ATP binding / identical protein binding / membrane / nucleus / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Protein kinase Mps1 family / Tetratricopeptide-like helical domain superfamily / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain ...Protein kinase Mps1 family / Tetratricopeptide-like helical domain superfamily / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-5NW / Dual specificity protein kinase TTK
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.18 Å
データ登録者Innocenti, P. / Woodward, H.L. / Solanki, S. / Naud, N. / Westwood, I.M. / Cronin, N. / Hayes, A. / Roberts, J. / Henley, A.T. / Baker, R. ...Innocenti, P. / Woodward, H.L. / Solanki, S. / Naud, N. / Westwood, I.M. / Cronin, N. / Hayes, A. / Roberts, J. / Henley, A.T. / Baker, R. / Faisal, A. / Mak, G. / Box, G. / Valenti, M. / De Haven Brandon, A. / O'Fee, L. / Saville, J. / Schmitt, J. / Burke, R. / van Montfort, R.L.M. / Raymaud, F.I. / Eccles, S.A. / Linardopoulos, S. / Blagg, J. / Hoelder, S.
資金援助 英国, 1件
組織認可番号国
Cancer Research UK 英国
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2016
タイトル: Rapid Discovery of Pyrido[3,4-d]pyrimidine Inhibitors of Monopolar Spindle Kinase 1 (MPS1) Using a Structure-Based Hybridization Approach.
著者: Innocenti, P. / Woodward, H.L. / Solanki, S. / Naud, S. / Westwood, I.M. / Cronin, N. / Hayes, A. / Roberts, J. / Henley, A.T. / Baker, R. / Faisal, A. / Mak, G.W. / Box, G. / Valenti, M. / ...著者: Innocenti, P. / Woodward, H.L. / Solanki, S. / Naud, S. / Westwood, I.M. / Cronin, N. / Hayes, A. / Roberts, J. / Henley, A.T. / Baker, R. / Faisal, A. / Mak, G.W. / Box, G. / Valenti, M. / De Haven Brandon, A. / O'Fee, L. / Saville, H. / Schmitt, J. / Matijssen, B. / Burke, R. / van Montfort, R.L. / Raynaud, F.I. / Eccles, S.A. / Linardopoulos, S. / Blagg, J. / Hoelder, S.
履歴
登録2015年10月27日登録サイト: RCSB / 処理サイト: PDBE
改定 1.02016年4月20日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12016年5月11日Group: Database references
改定 1.22017年8月30日Group: Author supporting evidence / カテゴリ: pdbx_audit_support / Item: _pdbx_audit_support.funding_organization
改定 2.02019年4月24日Group: Advisory / Atomic model ...Advisory / Atomic model / Data collection / Database references / Derived calculations / Polymer sequence / Source and taxonomy / Structure summary
カテゴリ: atom_site / atom_site_anisotrop ...atom_site / atom_site_anisotrop / diffrn_source / entity / entity_name_com / entity_poly / entity_poly_seq / entity_src_gen / pdbx_entity_src_syn / pdbx_poly_seq_scheme / pdbx_unobs_or_zero_occ_atoms / pdbx_unobs_or_zero_occ_residues / pdbx_validate_polymer_linkage / struct_conf / struct_ref / struct_ref_seq / struct_ref_seq_dif
Item: _atom_site.label_seq_id / _atom_site_anisotrop.pdbx_label_seq_id ..._atom_site.label_seq_id / _atom_site_anisotrop.pdbx_label_seq_id / _diffrn_source.pdbx_synchrotron_site / _entity.formula_weight / _entity.pdbx_description / _entity.pdbx_ec / _entity.src_method / _entity_poly.pdbx_seq_one_letter_code / _entity_poly.pdbx_seq_one_letter_code_can / _pdbx_unobs_or_zero_occ_atoms.label_seq_id / _struct_conf.beg_label_seq_id / _struct_conf.end_label_seq_id / _struct_ref.db_code / _struct_ref.db_name / _struct_ref.pdbx_align_begin / _struct_ref.pdbx_db_accession / _struct_ref.pdbx_seq_one_letter_code / _struct_ref_seq.pdbx_db_accession / _struct_ref_seq.seq_align_end
改定 2.12019年7月10日Group: Data collection / カテゴリ: diffrn_source / Item: _diffrn_source.pdbx_synchrotron_site
改定 2.22024年5月8日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Dual specificity protein kinase TTK
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)32,7413
ポリマ－32,2451
非ポリマー4962
水55831
1
A: Dual specificity protein kinase TTK
ヘテロ分子

A: Dual specificity protein kinase TTK
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)65,4816
ポリマ－64,4902
非ポリマー9914
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
crystal symmetry operation2_545-x,-y-1,z1
Buried area2320 Å2
ΔGint-13 kcal/mol
Surface area22270 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)70.420, 105.920, 112.210
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number23
Space group name H-MI222

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要素

#1: タンパク質 Dual specificity protein kinase TTK / Phosphotyrosine picked threonine-protein kinase / PYT


分子量: 32245.084 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
詳細: N8-Neopentyl-N2-(2-methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine
由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TTK, MPS1, MPS1L1 / 発現宿主: Escherichia coli BL21 (大腸菌) / 参照: UniProt: P33981, dual-specificity kinase
#2: 化合物 ChemComp-5NW / N2-(2-Methoxy-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N8-neopentylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine


分子量: 417.507 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C23H27N7O
#3: 化合物 ChemComp-DMS / DIMETHYL SULFOXIDE / 2-チアプロパン2-オキシド


分子量: 78.133 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6OS / コメント: DMSO, 沈殿剤*YM
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 31 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 3.48 Å3/Da / 溶媒含有率: 64.67 %
結晶化温度: 291.15 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 7.5
詳細: 0.1 M BisTris Propane pH 7.5 0.2 M MgCl2 0.2M Sodium Formate 20% PEG3350

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / ビームライン: I24 / 波長: 0.968 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2012年7月29日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.968 Å / 相対比: 1
Reflection冗長度: 4.4 % / 数: 97927 / Rmerge(I) obs: 0.042 / D res high: 2.18 Å / D res low: 40.54 Å / Num. obs: 22272 / % possible obs: 99.9 / Rejects: 24
Diffraction reflection shell
最高解像度 (Å)最低解像度 (Å)IDRmerge(I) obsRedundancy
2.182.2512.5554.3
8.9940.5410.023.8
反射解像度: 2.18→40.54 Å / Num. obs: 22272 / % possible obs: 99.9 % / 冗長度: 4.4 % / Biso Wilson estimate: 70.46 Å2 / CC1/2: 0.999 / Rmerge(I) obs: 0.042 / Rpim(I) all: 0.022 / Net I/σ(I): 11.4 / Num. measured all: 97927 / Scaling rejects: 24
反射 シェル

Diffraction-ID: 1 / Rejects: _

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsMean I/σ(I) obsNum. measured allNum. unique allCC1/2Rpim(I) all% possible all
2.18-2.254.32.5550.5822118970.3741.39399.7
8.99-40.543.80.0241.413963680.9990.01199.3

-
位相決定

位相決定手法: 分子置換
Phasing MRModel details: Phaser MODE: MR_AUTO
最高解像度最低解像度
Rotation3.5 Å40.54 Å

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
Aimless0.5.7データスケーリング
PHASER2.5.7位相決定
BUSTER-TNT精密化
PDB_EXTRACT3.15データ抽出
XDSデータ削減
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.18→23.78 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.9537 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.956 / SU R Cruickshank DPI: 0.164 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.162 / SU Rfree Blow DPI: 0.141 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.144
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2165 1178 5.3 %RANDOM
Rwork0.1964 ---
obs0.1975 22237 99.88 %-
原子変位パラメータBiso max: 167.75 Å2 / Biso mean: 88.21 Å2 / Biso min: 57.99 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-13.3541 Å20 Å20 Å2
2---16.3806 Å20 Å2
3---3.0265 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.351 Å
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.18→23.78 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数1999 0 35 31 2065
Biso mean--84.08 83.6 -
残基数----258
拘束条件
Refine-IDタイプ数Restraint functionWeightDev ideal
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d690SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes49HARMONIC2
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes326HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it2085HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion282SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact2347SEMIHARMONIC4
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d2085HARMONIC20.01
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg2839HARMONIC21.06
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion2.87
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion18.41
LS精密化 シェル解像度: 2.18→2.29 Å / Total num. of bins used: 11
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2751 165 5.65 %
Rwork0.241 2754 -
all0.2429 2919 -
obs--99.69 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
14.40111.34451.32392.3276-0.293.3169-0.0233-0.5442-0.15210.21050.02430.0518-0.1118-0.0994-0.0011-0.22380.01280.0659-0.00130.1104-0.24761.2938-31.5997-16.2065
21.8679-1.0989-0.23422.7661-0.40563.67490.0509-0.0926-0.5442-0.157-0.02110.48110.5082-0.4668-0.0298-0.2448-0.0981-0.0184-0.07650.0887-0.0405-12.4564-44.5383-29.0082
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1{A|516 - 662}A516 - 662
2X-RAY DIFFRACTION2{A|663 - 794}A663 - 794

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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