PDB-5axq: Crystal structure of the catalytic domain of PDE10A complexed wit...

IDまたはキーワード:

登録情報

データベース: PDB / ID: 5axq

タイトル

Crystal structure of the catalytic domain of PDE10A complexed with highly potent and brain-penetrant PDE10A Inhibitor with 2-oxindole scaffold

要素

cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

キーワード

HYDROLASE/HYDROLASE INHIBITOR / HYDROLASE-HYDROLASE INHIBITOR complex

機能・相同性

機能・相同性情報

3',5'-cGMP-stimulated cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase / negative regulation of cGMP-mediated signaling / cGMP catabolic process / regulation of cAMP/PKA signal transduction / cAMP catabolic process / cGMP effects / 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity / regulation of adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / cGMP binding ...
類似検索 - 分子機能

生物種

Homo sapiens (ヒト)

手法

X線回折 /

シンクロトロン /

分子置換 / 解像度: 1.77 Å

データ登録者

Oki, H. / Zama, Y.

引用

ジャーナル: Bioorg.Med.Chem. / 年: 2015
タイトル: Design and synthesis of a novel 2-oxindole scaffold as a highly potent and brain-penetrant phosphodiesterase 10A inhibitor
著者: Yoshikawa, M. / Kamisaki, H. / Kunitomo, J. / Oki, H. / Kokubo, H. / Suzuki, A. / Ikemoto, T. / Nakashima, K. / Kamiguchi, N. / Harada, A. / Kimura, H. / Taniguchi, T.

履歴

登録	2015年7月31日	登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.0	2015年11月11日	Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.1	2015年11月18日	Group: Database references
改定 1.2	2015年12月2日	Group: Other
改定 1.3	2024年3月20日	Group: Data collection / Database references / Derived calculations カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_struct_conn_angle / pdbx_struct_oper_list / struct_conn Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.value / _pdbx_struct_oper_list.symmetry_operation / _struct_conn.pdbx_dist_value / _struct_conn.ptnr1_auth_asym_id / _struct_conn.ptnr1_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr1_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr1_label_asym_id / _struct_conn.ptnr1_label_atom_id / _struct_conn.ptnr1_label_comp_id / _struct_conn.ptnr1_label_seq_id / _struct_conn.ptnr2_auth_asym_id / _struct_conn.ptnr2_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr2_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr2_label_asym_id / _struct_conn.ptnr2_label_atom_id / _struct_conn.ptnr2_label_comp_id

構造ビューア	分子: MolmilJmol/JSmol

-
ダウンロード

PDBx/mmCIF形式	5axq.cif.gz	279.4 KB	表示	PDBx/mmCIF形式
PDB形式	pdb5axq.ent.gz	222.6 KB	表示	PDB形式
PDBx/mmJSON形式	5axq.json.gz		ツリー表示	PDBx/mmJSON形式
その他	その他のダウンロード

-
検証レポート

文書・要旨	5axq_validation.pdf.gz	1.1 MB	表示	wwPDB検証レポート
文書・詳細版	5axq_full_validation.pdf.gz	1.1 MB	表示
XML形式データ	5axq_validation.xml.gz	27.5 KB	表示
CIF形式データ	5axq_validation.cif.gz	40.4 KB	表示
アーカイブディレクトリ	https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/ax/5axq ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/ax/5axq	HTTPS FTP

-
関連構造データ

関連構造データ	5axpC C: 同じ文献を引用 (文献)
類似構造データ	4xy2-2 5dh4-2 6ko0-1 5c2e-2 6ko1-1 4yqh-3 4lm4-1 2wey-1 4ms0-2 3ui7-2 1y2k-1 2v4b-1 4fcb-1 3uuo-2 7bpi-1 Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) Omokage検索で類似形状データを探す (詳細) 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索類似検索 - 機能F&H 検索類似検索 - 相同性F&H 検索

-
リンク

PDBのページ	PDBj / wwPDB / NCBI
「今月の分子」の関連する項目	#152 - 2012年8月環状AMP依存性タンパク質リン酸化酵素 (cAMP-dependent Protein Kinase) 類似性 (14) #183 - 2015年3月フォトトロピン (Phototropin) 類似性 (4)

登録構造単位

A: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

B: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

ヘテロ分子

78.9 kDa, 2 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

1

A: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

ヘテロ分子

登録者・ソフトウェアが定義した集合体
39.5 kDa, 1 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

2

B: cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

ヘテロ分子

登録者・ソフトウェアが定義した集合体
39.4 kDa, 1 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

単位格子

Length a, b, c (Å)	49.685, 81.793, 159.849
Angle α, β, γ (deg.)	90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number	19
Space group name H-M	P2₁2₁2₁

-
タンパク質 , 1種, 2分子 AB

#1: タンパク質	cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A 分子量: 38889.586 Da / 分子数: 2 / 断片: catalytic domain, residues 442-779 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PDE10A / プラスミド: pET15b / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 株 (発現宿主): Rosetta2 (DE3) pLysS 参照: UniProt: Q9Y233, 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase, 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase

#1: タンパク質

cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A

分子量: 38889.586 Da / 分子数: 2 / 断片: catalytic domain, residues 442-779 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現)

Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PDE10A / プラスミド: pET15b / 発現宿主:

Escherichia coli (大腸菌) / 株 (発現宿主): Rosetta2 (DE3) pLysS
参照: UniProt: Q9Y233, 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase, 3',5'-cyclic-GMP phosphodiesterase

-
非ポリマー , 5種, 407分子

#2: 化合物	ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#3: 化合物	ChemComp-ZN / ZINC ION 分子量: 65.409 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#4: 化合物	ChemComp-4LP / 1-(cyclopropylmethyl)-4-fluoranyl-5-[5-methoxy-4-oxidanylidene-3-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-1-yl]-3,3-dimethyl-indol-2-one / 1-[4-フルオロ-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インド-ル-5(以下略) 分子量: 499.536 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂₈H₂₆FN₅O₃
#5: 化合物	ChemComp-4LK / 3-[3-fluoranyl-4-[5-methoxy-4-oxidanylidene-3-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-1-yl]phenyl]-1,3-oxazolidin-2-one / 1-[4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾ-ル-5-イ(以下略) 分子量: 447.419 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₂₃H₁₈FN₅O₄
#6: 水	ChemComp-HOH / water 分子量: 18.015 Da / 分子数: 401 / 由来タイプ: 天然 / 式: H₂O

-
実験

実験	手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶	マシュー密度: 2.09 Å³/Da / 溶媒含有率: 41.09 %
結晶化	温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法 / pH: 7.4 詳細: 200 mM HEPES pH 7.4, 100 mM mM magnesium chloride hexahydrate, 27.4% PEG 3350

-
データ収集

回折

平均測定温度: 100 K

放射光源

由来:

シンクロトロン / サイト:

ALS

/ ビームライン: 5.0.3 / 波長: 0.97645 Å

検出器

タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2014年12月19日

放射

プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray

放射波長

波長: 0.97645 Å / 相対比: 1

反射

解像度: 1.77→50 Å / Num. obs: 59305 / % possible obs: 92.4 % / 冗長度: 6.4 % / R_merge(I) obs: 0.071 / R_pim(I) all: 0.031 / R_rim(I) all: 0.075 / Χ²: 1.003 / Net I/av σ(I): 20.867 / Net I/σ(I): 11.5 / Num. measured all: 376638

反射シェル

Diffraction-ID: 1 / Rejects: _

解像度 (Å)	冗長度 (%)	Num. unique all	CC_1/2	R_pim(I) all	Χ²	% possible all	R_merge(I) obs	R_rim(I) all
1.77-1.8	6.1	2852	0.663	0.467	0.936	91.4
1.8-1.83	6.5	2885	0.737	0.398	0.991	90.6	0.968
1.83-1.87	6.5	2889	0.785	0.343	1.001	92.1	0.834	0.904
1.87-1.91	6.5	2893	0.865	0.287	0.994	90.3	0.697	0.755
1.91-1.95	6.5	2893	0.881	0.232	1.087	91.8	0.564	0.611
1.95-1.99	6.5	2878	0.924	0.186	1.007	90.7	0.452	0.49
1.99-2.04	6.5	2881	0.954	0.144	1.013	90.7	0.35	0.379
2.04-2.1	6.5	2847	0.968	0.115	1.024	90.9	0.279	0.303
2.1-2.16	6.4	2896	0.979	0.089	0.993	90	0.215	0.233
2.16-2.23	6.5	2845	0.987	0.073	1.013	90.1	0.176	0.191
2.23-2.31	6.4	2862	0.991	0.062	1.011	90.5	0.15	0.163
2.31-2.4	6.3	2881	0.989	0.053	0.996	89.9	0.127	0.138
2.4-2.51	6.4	2887	0.993	0.045	1.009	89.8	0.108	0.117
2.51-2.64	6.3	2888	0.995	0.038	0.997	90.2	0.09	0.098
2.64-2.81	6.2	2998	0.996	0.034	1.004	93.1	0.08	0.087
2.81-3.03	6.1	3066	0.996	0.029	0.998	95.3	0.069	0.076
3.03-3.33	6.1	3100	0.997	0.027	0.99	95.5	0.063	0.068
3.33-3.81	6	3155	0.997	0.023	1.016	96.4	0.054	0.059
3.81-4.8	6.2	3250	0.998	0.018	0.993	98.9	0.041	0.045
4.8-50	6.7	3459	0.999	0.013	0.993	99	0.032	0.035

-
解析

ソフトウェア

名称	バージョン	分類
SCALEPACK		データスケーリング
REFMAC	refmac_5.8.0049	精密化
PDB_EXTRACT	3.15	データ抽出

精密化

構造決定の手法:

分子置換 / 解像度: 1.77→50 Å / Cor.coef. F_o:F_c: 0.969 / Cor.coef. F_o:F_c free: 0.953 / Matrix type: sparse / WR_factor R_free: 0.217 / WR_factor R_work: 0.174 / SU B: 5.468 / SU ML: 0.086 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.128 / ESU R Free: 0.123 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: U VALUES : WITH TLS ADDED

	R_factor	反射数	%反射	Selection details
R_free	0.2109	2924	4.9 %	RANDOM
R_work	0.1706	56318	-	-
obs	0.1725	56318	92.27 %	-

溶媒の処理

イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: BABINET MODEL WITH MASK

原子変位パラメータ

B_iso max: 104.64 Å² / B_iso mean: 36.376 Å² / B_iso min: 18.05 Å²

	B_aniso -1	B_aniso -2	B_aniso -3
1-	1 Å²	-0 Å²	0 Å²
2-	-	-0.84 Å²	0 Å²
3-	-	-	-0.16 Å²

精密化ステップ

サイクル: final / 解像度: 1.77→50 Å

	タンパク質	核酸	リガンド	溶媒	全体
原子数	5129	0	74	401	5604
B_iso mean	-	-	30.99	40.98	-
残基数	-	-	-	-	631

拘束条件

Refine-ID	タイプ	Dev ideal	Dev ideal target	数
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_refined_d	0.007	0.019	5336
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_refined_deg	1.172	1.965	7235
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_1_deg	4.658	5	629
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_2_deg	37.313	24.104	251
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_3_deg	13.045	15	934
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_4_deg	14.154	15	28
X-RAY DIFFRACTION	r_chiral_restr	0.076	0.2	779
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_refined	0.005	0.021	4138
X-RAY DIFFRACTION	r_mcbond_it	2.267	3.397	2522
X-RAY DIFFRACTION	r_mcangle_it	3.035	5.703	3149
X-RAY DIFFRACTION	r_scbond_it	3.82	3.975	2814

LS精密化シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Total num. of bins used: 20

解像度 (Å)	R_factor R_free	Num. reflection R_free	R_factor R_work	Num. reflection R_work	Num. reflection all	% reflection obs (%)	WR_factor R_work
1.772-1.818	0.263	200	0.257	3959	4653	89.383	0.23
1.818-1.868	0.287	220	0.233	3958	4565	91.522	0.202
1.868-1.922	0.238	210	0.22	3844	4455	90.999	0.187
1.922-1.981	0.257	196	0.205	3730	4318	90.922	0.173
1.981-2.046	0.228	193	0.188	3617	4194	90.844	0.163
2.046-2.118	0.23	184	0.189	3483	4032	90.947	0.166
2.118-2.198	0.193	161	0.164	3371	3914	90.24	0.144
2.198-2.287	0.207	168	0.167	3257	3804	90.037	0.149
2.287-2.389	0.218	152	0.167	3107	3634	89.681	0.152
2.389-2.505	0.209	194	0.167	2920	3466	89.844	0.151
2.505-2.641	0.212	140	0.165	2842	3302	90.309	0.154
2.641-2.801	0.233	111	0.181	2812	3147	92.882	0.174
2.801-2.994	0.254	142	0.186	2693	2974	95.326	0.187
2.994-3.233	0.244	128	0.185	2482	2738	95.325	0.197
3.233-3.542	0.213	112	0.17	2379	2596	95.955	0.191
3.542-3.959	0.153	117	0.148	2126	2309	97.142	0.171
3.959-4.569	0.18	94	0.141	1966	2085	98.801	0.165
4.569-5.591	0.215	86	0.152	1679	1767	99.887	0.178
5.591-7.888	0.192	74	0.172	1324	1399	99.929	0.198
7.888-79.924	0.19	42	0.146	769	844	96.09	0.178

精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

ID	L11 (°²)	L12 (°²)	L13 (°²)	L22 (°²)	L23 (°²)	L33 (°²)	S11 (Å °)	S12 (Å °)	S13 (Å °)	S21 (Å °)	S22 (Å °)	S23 (Å °)	S31 (Å °)	S32 (Å °)	S33 (Å °)	T11 (Å²)	T12 (Å²)	T13 (Å²)	T22 (Å²)	T23 (Å²)	T33 (Å²)	Origin x (Å)	Origin y (Å)	Origin z (Å)
1	0.3638	0.0978	0.0998	0.7158	0.0793	0.6044	-0.0619	-0.002	-0.0312	-0.0363	-0.0103	0.0202	-0.0939	-0.0383	0.0723	0.0647	-0.0031	-0.0227	0.0046	-0.0057	0.061	8.719	2.409	13.263
2	0.4211	-0.385	-0.1133	1.1998	0.2434	0.7706	-0.0086	-0.0697	0.0872	-0.0115	-0.028	0.0022	0.1417	0.0103	0.0366	0.0821	0.0036	-0.0205	0.0243	-0.0243	0.0433	17.922	-34.37	26.371

精密化 TLSグループ

ID	Refine-ID	Refine TLS-ID	Auth asym-ID	Auth seq-ID
1	X-RAY DIFFRACTION	1	A	445 - 1003
2	X-RAY DIFFRACTION	2	B	445 - 1003

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

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関連情報:EMDBヘッダ

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