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- EMDB-51720: Beta-cardiac heavy meromyosin motor domain in the primed state co... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-51720
タイトルBeta-cardiac heavy meromyosin motor domain in the primed state complexed to mavacamten
マップデータ
試料
  • 複合体: Beta-cardiac heavy meromyosin in the primed state complexed to mavacamten
    • タンパク質・ペプチド: Myosin-7
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE
  • リガンド: PHOSPHATE ION
  • リガンド: 6-[[(1~{S})-1-phenylethyl]amino]-3-propan-2-yl-1~{H}-pyrimidine-2,4-dione
キーワードMavacamten / Inhibitor / Primed myosin / MOTOR PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of slow-twitch skeletal muscle fiber contraction / regulation of the force of skeletal muscle contraction / muscle myosin complex / regulation of the force of heart contraction / transition between fast and slow fiber / myosin filament / adult heart development / cardiac muscle hypertrophy in response to stress / muscle filament sliding / myosin complex ...regulation of slow-twitch skeletal muscle fiber contraction / regulation of the force of skeletal muscle contraction / muscle myosin complex / regulation of the force of heart contraction / transition between fast and slow fiber / myosin filament / adult heart development / cardiac muscle hypertrophy in response to stress / muscle filament sliding / myosin complex / myosin II complex / ventricular cardiac muscle tissue morphogenesis / microfilament motor activity / myofibril / skeletal muscle contraction / striated muscle contraction / ATP metabolic process / stress fiber / cardiac muscle contraction / muscle contraction / regulation of heart rate / sarcomere / Z disc / actin filament binding / calmodulin binding / ATP binding / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
DNA repair protein XRCC4-like, C-terminal / Myosin tail / Myosin tail / Myosin N-terminal SH3-like domain / Myosin S1 fragment, N-terminal / Myosin, N-terminal, SH3-like / Myosin N-terminal SH3-like domain profile. / Short calmodulin-binding motif containing conserved Ile and Gln residues. / IQ motif, EF-hand binding site / Myosin head, motor domain ...DNA repair protein XRCC4-like, C-terminal / Myosin tail / Myosin tail / Myosin N-terminal SH3-like domain / Myosin S1 fragment, N-terminal / Myosin, N-terminal, SH3-like / Myosin N-terminal SH3-like domain profile. / Short calmodulin-binding motif containing conserved Ile and Gln residues. / IQ motif, EF-hand binding site / Myosin head, motor domain / Myosin head (motor domain) / Myosin motor domain profile. / Myosin. Large ATPases. / IQ motif profile. / Kinesin motor domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者McMillan SN / Pitts JRT / Barua B / Winkelmann DA / Scarff CA
資金援助 英国, 1件
OrganizationGrant number国
British Heart Foundation 英国
引用ジャーナル: bioRxiv / 年: 2025
タイトル: Mavacamten inhibits myosin activity by stabilising the myosin interacting-heads motif and stalling motor force generation.
著者: Sean N McMillan / Jaime R T Pitts / Bipasha Barua / Donald A Winkelmann / Charlotte A Scarff /
要旨: Most sudden cardiac deaths in young people arise from hypertrophic cardiomyopathy, a genetic disease of the heart muscle, with many causative mutations found in the molecular motor beta-cardiac ...Most sudden cardiac deaths in young people arise from hypertrophic cardiomyopathy, a genetic disease of the heart muscle, with many causative mutations found in the molecular motor beta-cardiac myosin that drives contraction. Therapeutic intervention has until recently been limited to symptomatic relief or invasive procedures. However, small molecule modulators of cardiac myosin are promising therapeutic options to target disease progression. Mavacamten is the first example to gain FDA approval but its molecular mode of action remains unclear, limiting our understanding of its functional effects in disease. To better understand this, we solved the cryoEM structures of beta-cardiac heavy meromyosin in three ADP.Pi-bound states, the primed motor domain in the presence and absence of mavacamten, and the sequestered autoinhibited interacting-heads motif (IHM) in complex with mavacamten, to 2.9 Å, 3.4 Å and 3.7 Å global resolution respectively. Together with quantitative crosslinking mass spectrometric analysis, these structures reveal how mavacamten inhibits myosin. Mavacamten stabilises ADP.Pi binding, stalling the motor domain in a primed state, reducing motor dynamics required for actin-binding cleft closure, and slowing progression through the force generation cycle. Within the two-headed myosin molecule, these effects are propagated and lead to stabilisation of the IHM, through increased contacts at the motor-motor interface. Critically, while mavacamten treatment can thus rescue cardiac muscle relaxation in diastole, it can also reduce contractile output in systole in the heart.
履歴
登録2024年10月3日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年3月12日-
マップ公開2025年3月12日-
更新2025年3月12日-
現状2025年3月12日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_51720.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_51720.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

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軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.82 Å/pix.
x 360 pix.
= 295.92 Å		0.82 Å/pix.
x 360 pix.
= 295.92 Å		0.82 Å/pix.
x 360 pix.
= 295.92 Å

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投影像

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断面 (1/2)

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ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.822 Å
密度

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ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.6
最小 - 最大-3.189125 - 5.1179614
平均 (標準偏差)-0.00007631242 (±0.080327384)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 295.92 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_51720_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: #1

ファイルemd_51720_additional_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_51720_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

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断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_51720_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Beta-cardiac heavy meromyosin in the primed state complexed to ma...

全体名称: Beta-cardiac heavy meromyosin in the primed state complexed to mavacamten
要素
  • 複合体: Beta-cardiac heavy meromyosin in the primed state complexed to mavacamten
    • タンパク質・ペプチド: Myosin-7
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE
  • リガンド: PHOSPHATE ION
  • リガンド: 6-[[(1~{S})-1-phenylethyl]amino]-3-propan-2-yl-1~{H}-pyrimidine-2,4-dione

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超分子 #1: Beta-cardiac heavy meromyosin in the primed state complexed to ma...

超分子名称: Beta-cardiac heavy meromyosin in the primed state complexed to mavacamten
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
詳細: Complex crosslinked with bis(sulfosuccinimidyl)suberate (BS3)
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Myosin-7

分子名称: Myosin-7 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 131.852484 KDa
組換発現生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
配列文字列: GDSEMAVFGA AAPYLRKSEK ERLEAQTRPF DLKKDVFVPD DKQEFVKAKI VSREGGKVTA ETEYGKTVTV KEDQVMQQNP PKFDKIEDM AMLTFLHEPA VLYNLKDRYG SWMIYTYSGL FCVTVNPYKW LPVYTPEVVA AYRGKKRSEA PPHIFSISDN A YQYMLTDR ...文字列:
GDSEMAVFGA AAPYLRKSEK ERLEAQTRPF DLKKDVFVPD DKQEFVKAKI VSREGGKVTA ETEYGKTVTV KEDQVMQQNP PKFDKIEDM AMLTFLHEPA VLYNLKDRYG SWMIYTYSGL FCVTVNPYKW LPVYTPEVVA AYRGKKRSEA PPHIFSISDN A YQYMLTDR ENQSILITGE SGAGKTVNTK RVIQYFAVIA AIGDRSKKDQ SPGKGTLEDQ IIQANPALEA FGNAKTVRND NS SRFGKFI RIHFGATGKL ASADIETYLL EKSRVIFQLK AERDYHIFYQ ILSNKKPELL DMLLITNNPY DYAFISQGET TVA SIDDAE ELMATDNAFD VLGFTSEEKN SMYKLTGAIM HFGNMKFKLK QREEQAEPDG TEEADKSAYL MGLNSADLLK GLCH PRVKV GNEYVTKGQN VQQVIYATGA LAKAVYERMF NWMVTRINAT LETKQPRQYF IGVLDIAGFE IFDFNSFEQL CINFT NEKL QQFFNHHMFV LEQEEYKKEG IEWTFIDFGM DLQACIDLIE KPMGIMSILE EECMFPKATD MTFKAKLFDN HLGKSA NFQ KPRNIKGKPE AHFSLIHYAG IVDYNIIGWL QKNKDPLNET VVGLYQKSSL KLLSTLFANY AGADAPIEKG KGKAKKG SS FQTVSALHRE NLNKLMTNLR STHPHFVRCI IPNETKSPGV MDNPLVMHQL RCNGVLEGIR ICRKGFPNRI LYGDFRQR Y RILNPAAIPE GQFIDSRKGA EKLLSSLDID HNQYKFGHTK VFFKAGLLGL LEEMRDERLS RIITRIQAQS RGVLARMEY KKLLERRDSL LVIQWNIRAF MGVKNWPWMK LYFKIKPLLK SAEREKEMAS MKEEFTRLKE ALEKSEARRK ELEEKMVSLL QEKNDLQLQ VQAEQDNLAD AEERCDQLIK NKIQLEAKVK EMNERLEDEE EMNAELTAKK RKLEDECSEL KRDIDDLELT L AKVEKEKH ATENKVKNLT EEMAGLDEII AKLTKEKKAL QEAHQQALDD LQAEEDKVNT LTKAKVKLEQ QVDDLEGSLE QE KKVRMDL ERAKRKLEGD LKLTQESIMD LENDKQQLDE RLKKKDFELN ALNARIEDEQ ALGSQLQKKL KELQARIEEL EEE LESERT ARAKVEKLRS DDYKDDDDK

UniProtKB: Myosin-7

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分子 #2: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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分子 #3: ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE

分子名称: ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: ADP
分子量理論値: 427.201 Da
Chemical component information

ChemComp-ADP:
ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / ADP / ADP, エネルギー貯蔵分子*YM

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分子 #4: PHOSPHATE ION

分子名称: PHOSPHATE ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: PO4
分子量理論値: 94.971 Da
Chemical component information

ChemComp-PO4:
PHOSPHATE ION / ホスファ-ト

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分子 #5: 6-[[(1~{S})-1-phenylethyl]amino]-3-propan-2-yl-1~{H}-pyrimidine-2...

分子名称: 6-[[(1~{S})-1-phenylethyl]amino]-3-propan-2-yl-1~{H}-pyrimidine-2,4-dione
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: XB2
分子量理論値: 273.33 Da
Chemical component information

ChemComp-XB2:
6-[[(1~{S})-1-phenylethyl]amino]-3-propan-2-yl-1~{H}-pyrimidine-2,4-dione

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.34 mg/mL
緩衝液pH: 7.2
構成要素:
濃度式名称
50.0 mMKClPotassium chloride
10.0 mMMOPS3-(N-morpholino)propanesulfonic acid
2.0 mMMgCl2Magnesium chloride
1.0 mMATPAdenosine triphosphate
1.0 mMEGTAegtazic acid
2.5 %DMSODimethylsulfoxide
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 30 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 95 % / チャンバー内温度: 281 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV
詳細Complexed to mavacamten and crosslinked with bis(sulfosuccinimidyl)suberate (BS3)

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 2 / 実像数: 21340 / 平均露光時間: 3.7 sec. / 平均電子線量: 43.4 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 3.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 6830129
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成使用したクラス数: 1 / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 200487
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
最終 3次元分類クラス数: 5 / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

6z47


Chain - Source name: Modeller / Chain - Initial model type: in silico model
精密化空間: REAL / プロトコル: FLEXIBLE FIT
得られたモデル

PDB-9gz2:
Beta-cardiac heavy meromyosin motor domain in the primed state complexed to mavacamten

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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